[BIS-Program] Étude de l'impact de l'immunothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein au stade précoce avant le traitement standard

L’objectif de cette étude est de déterminer, en utilisant l’immunohistochimie (IHC) sur des biopsies et des tumeurs enlevées chirurgicalement, si une immunothérapie de courte durée avec l’atezolizumab en monothérapie ou en association avec d’autres agents biologiques (Ipatasertib / Bevacizumab / Trastuzumab / Pertuzumab) est associée à des niveaux accrus de cellules T CD8+ GzmB+ activées entre l’échantillon de base et l’échantillon post-traitement.

L’Atézolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1), à Fc modifié, qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1 et réactivant la réponse immunitaire antitumorale sans induire de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante. Il n’affecte pas l’interaction PD-L2/PD-1, permettant de maintenir les signaux inhibiteurs médiés par PD-L2/PD-1.

L‘Ipataserib est un pan-inhibiteur de l’AKT. La voie PI3K/Akt/mTOR régule la croissance et la survie des cellules.

Le Bévacizumab est un anticorps anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants, et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Le Trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l’activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d’un ligand.

Le Pertuzumabest un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible spécifiquement le domaine de dimérisation extracellulaire (sous-domaine II) de la protéine récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et ainsi, bloque l’hétérodimérisation ligand-dépendante de HER2 avec d’autres récepteurs de la famille HER, dont EGFR, HER3, et HER4. En conséquence, le pertuzumab inhibe l’activation des voies de signalisation intracellulaire ligand-dépendantes par deux voies majeures d’activation, la voie MAP (mitogen-activated protein) kinase et la voie PI3K (phosphoinositide 3-kinase). L’inhibition de ces voies d’activation conduit respectivement à un arrêt de la prolifération cellulaire et à une apoptose. De plus, le pertuzumab est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Il y a 6 bras dans cette étude randomisée, dont 4 (Cohorte 1) concernent les patients atteints de cancer du sein triple négatif (TNBC) , et 2 (Cohorte 2) concernent les patients atteints de cancer du sein HER2+. Dans tous les bras contenant une administration d’Atézolizumab, celui ci sera administré à la dose de 840mg en IV, à J1 (15j +/-2j) avant la date de l’intervention chirurgicale, ou la biopsie, précédant le début du traitement néoadjuvant systémique standard.

Bras 1A - Bras contrôle TNBC: Pas de traitement

Bras 1B - TNBC: Atézolizumab seul

Bras 1C - TNBC: Atézolizumab + Ipatasertib oral quotidien pendant 14 jours à compter de la même date que l’administration de l’Atézolizumab.

Bras 1D - TNBC: Atézolizumab + Bévacizumab : dose unique ( 10mg/kg) en IV, en 60min, le même jour que l’Atézolizumab.

Bras 2A - Bras contrôle HER2+: pas de traitement

Bras 2B : Atézolizumab + Pertuzumab : dose unique 840mg en IV, le même jour que l’Atézolizumab + Trastuzumab : dose unique 8mg/kg en IV, le même jour que l’Atézolizumab.

Critères d’inclusion :

• Cancer du sein féminin confirmé histologiquement et ne présentant aucun signe de dissémination métastatique.
• Candidates à la chirurgie d’emblée ou patientes ayant une indication pour un traitement systémique néoadjuvant standard, en supposant que le traitement systémique commence après l’achèvement du traitement d’immunothérapie préopératoire, que les biopsies soient effectuées avant le début du traitement systémique et que la décision d’administrer un traitement systémique néoadjuvant soit prise avant la randomisation.
• Taille de la tumeur d’au moins 11 mm déterminée par échographie mammaire

Critères d’exclusion :

• Cancer métastatique
• Toute thérapie systémique (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie) ou radiothérapie pour un cancer du sein actuel avant le début de l’étude.
• Traitement systémique antérieur pour d’autres néoplasmes dans l’année précédant la randomisation
• Traitements immunostimulants systémique dans les 4 semaines , ou 5 demi vies de la molécule avant l’inclusion
• Traitements immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant le début du traitement
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, à l’exception d’antécédents d’hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune traitée et de diabète sucré de type 1 sous insuline.

Critères d’exclusion spécifiques cohorte TNBC, en relation avec le BEVACIZUMAB et l’IPATASERTIB :

• HTA non contrôlée avec systolique >150mmHg, diastolique>110mmHg, avec ou sans traitement
• Antécédents connus de rétinopathie séreuse ou de rétinopathie en cours et/ou d’occlusion de la veine rétinienne
• Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la randomisation
• Antécédents de maladie inflammatoire active de l’intestin (par exemple, maladie de Crohn et colite ulcéreuse) ou d’inflammation active de l’intestin (par exemple, diverticulite).
• Traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 2 semaines ou les 5 demi-vies d’élimination du médicament, selon la durée la plus longue, avant le début de l’étude.
• Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie non contrôlée ou non traitée de grade ≥ 2
• Maladie pulmonaire : pneumonie, pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire idiopathique, mucoviscidose, aspergillose, tuberculose active ou antécédents d’infections opportunistes (pneumonie à pneumocystis ou pneumonie à cytomégalovirus).