[MORPHEUS-NEO HCC] Étude évaluant l'efficacité et la sécurité des combinaisons d'immunothérapie néoadjuvante chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire résécable par voie chirurgicale

Il s’agit d’une étude de phase Ib/II, ouverte, multicentrique et randomisée évaluant l’efficacité et la sécurité de combinaisons d’immunothérapie néoadjuvantes chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire résécable par chirurgie.

L’Atézolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Le Bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Le Tiraglumab est un anticorps anti-TIGIT. C’est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire se liant à l’immunoglobuline des lymphocytes T et au domaine ITIM (TIGIT).

Le Tobemstomig est un anticorps monoclonal IgG1 κ humain bispécifique anti-PD-1 anti-LAG-3.

L’étude est composée de 3 bras randomisés:

Bras expérimental - Atezo + Bev: Administration d’Atezolizumab à la dose de 1200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle + Bevacizumab à la dose de 15 mg/kg par perfusion IV le jour 1 de chaque cycle. Les patients recevront jusqu’à trois cycles de traitement jusqu’à l’intervention chirurgicale ou une toxicité inacceptable, selon ce qui se produit en premier.

Bras expérimental - Atezo + Bev +Tira: Administration d’Atezolizumab à la dose de 1200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle + Bevacizumab à la dose de 15 mg/kg par perfusion IV le jour 1 de chaque cycle + Tiragolumab à la dose de 600 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle. Les patients recevront jusqu’à trois cycles de traitement jusqu’à la chirurgie ou une toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier.

Bras expérimental - Tobe + Bev: Administration de Tobemstomig à la dose de 600 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle + Bevacizumab à la dose de 15 mg/kg par perfusion IV le jour 1 de chaque cycle. Les patients recevront jusqu’à trois cycles de traitement jusqu’à l’intervention chirurgicale ou une toxicité inacceptable, selon ce qui se produit en premier.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic de carcinome hépatocellulaire confirmé histologiquement ou cliniquement selon les critères de l’AASLD pour les patients atteints de cirrhose. Pour les participants sans cirrhose, la confirmation histologique est obligatoire.
• Carcinome hépatocellulaire pouvant faire l’objet d’une résection chirurgicale R0 avec intention curative selon l’opinion des chirurgiens et des oncologues ou hépatologues impliqués dans les soins du participant. Les patients présentant un CHC résécable selon les critères de Milan ou au-delà (sans propagation extra-hépatique ou invasion macrovasculaire) sont éligibles.
• Classe A de Child-Pugh dans les 7 jours précédant la randomisation
• Test VIH négatif lors de la sélection
• Pas de traitement locorégional ou systémique antérieur pour le CHC

Critères d’exclusion :

• Présence d’une maladie extra-hépatique ou d’une invasion macrovasculaire.
• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde, cholangiocarcinome et CHC mixtes, ou autres variantes rares de CHC.
• Antécédents d’encéphalopathie hépatique si cliniquement significative dans l’année précédant le début du traitement à l’étude.
• Ascite modérée ou sévère
• Co-infection active par le VHB et le VHC
• Co-infection active connue par le VHB et le VHC
• Co-infection active connue par le VHB et l’hépatite D
• Traitement antérieur avec des agonistes CD137 ou des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, y compris anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou traitées de manière incomplète, présentant des saignements ou un risque élevé de saignement
• Evénement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Hypertension insuffisamment contrôlée
• Antécédents de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive Maladie vasculaire significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude * Antécédents d’hémoptysie dans les 6 mois précédant le début de l’étude
• Antécédents d’hémoptysie dans le mois précédant le début du traitement à l’étude
• Preuve d’une diathèse hémorragique ou d’une coagulopathie significative
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale ou d’abcès intra-abdominaux dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédents d’obstruction intestinale et/ou signes cliniques ou symptômes d’obstruction gastro-intestinale