[POLAR] Étude du PALBOCICLIB pour la récidive locorégionale isolée du cancer du sein RH+/HER2-

Il s’agit d’un essai clinique de phase III, qui testera l’innocuité et l’efficacité d’une combinaison expérimentale de médicaments pour savoir si la combinaison de médicaments fonctionne pour un cancer spécifique. Palbociclib est le nom de l’agent expérimental, qui est évalué avec l’hormonothérapie dans cette étude. Le Palbociclib est utilisé pour traiter les patientes atteintes d’un cancer du sein RH positif et HER2 négatif qui s’est propagé au-delà de la tumeur d’origine et/ou à d’autres organes.

Le Palbociclib est une petite molécule qui inhibe de manière sélective et réversible les kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D et les kinases CDK4 et CDK6 interviennent en aval de nombreuses voies de signalisation sous-jacentes à la prolifération cellulaire. En bloquant l’activité du complexe cycline D-CDK4/CDK6, le palbociclib inhibe la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), ce qui empêche le cycle cellulaire de passer de la phase G1 à la phase S. Dans un échantillon de lignées de cellules de cancer du sein ayant des profils moléculaires bien particuliers, l’efficacité du palbociclib a été maximale sur les lignées de cellules luminales RE+, en particulier sur celles qui étaient caractérisées par une surexpression des gènes codant pour la pRb et la cycline D1 et par une sous-expression du gène p16. Lorsque le palbociclib a été associé à des antiestrogènes dans des modèles de cancer du sein RE+, l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de la sénescence cellulaire qu’il entraîne se sont accentuées.

L’étude est composée de deux bras :

Le bras expérimental : Palbociclib + hormonothérapie standard

• Palbociclib 125 mg/jour, comprimé par voie orale pendant 21 jours, suivi de 7 jours de repos pendant 3 ans à compter de la randomisation, plus un traitement endocrinien standard pendant au moins 3 ans à compter de la randomisation.

Le bras comparateur actif : thérapie endocrinienne standard

• Inhibiteur de l’aromatase (Anastrozole ou Exémestane ou Létrozole) comprimé oral quotidien, ou modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (SERM) tel que tamoxifène comprimé oral quotidien ou injection de Fulvestrant (Faslodex) une fois toutes les 2 semaines pour 3 doses puis mensuel. Les femmes préménopausées peuvent également recevoir un agoniste de la LHRH (hormone de libération de l’hormone lutéinisante) par injection. Un traitement endocrinien standard sera administré pendant au moins 3 ans à compter de la randomisation.

Critères d’inclusion :

• Cancer du sein invasif confirmé histologiquement, défini comme la première récidive ipsilatérale locale et/ou régionale prouvée d’un cancer du sein invasif primitif dans au moins un de ces sites :
  • sein ;
  • la paroi thoracique, y compris peau et/ou cicatrice de mastectomie ;
  • ganglions lymphatiques axillaires ou mammaires internes.
• Fin du traitement locorégional :
  • fin de la chirurgie dans les 6 mois avant la randomisation ;
  • fin de la radiothérapie (si elle est administrée) plus de 2 semaines avant la randomisation
• La tumeur doit être positive aux récepteurs hormonaux : RE+ et/ou PgR+ ≥1 % par IHC
• La tumeur doit être HER2-négative (0, 1+, 2+ par IHC et/ou ISH/FISH non amplifiée). La tumeur de statut HER2 2+ par IHC doit également être négative (non amplifiée) par ISH/FISH.

Critères d’exclusion :

• Récidive de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique et/ou à la peau (ulcération ou nodules cutanés) non chirurgicale.
• Preuve de métastases à distance basées sur les examens de stadification conventionnels (physique, radiographie pulmonaire ou tomodensitométrie, échographie abdominale ou tomodensitométrie, scintigraphie osseuse ou FDG-PET-CT).
• Cancer du sein invasif bilatéral synchrone ou métachrone (le carcinome in situ du sein controlatéral est autorisé)
• Cancer du sein inflammatoire
• Traitement antérieur par palbociclib ou tout autre inhibiteur de CDK 4/6
• Antécédents de présence étendue disséminée/bilatérale ou connue de fibrose interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumopathie, de pneumopathie d’hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de fibrose pulmonaire. Des antécédents de pneumopathie radique ne sont pas considérés comme un critère d’exclusion.