[MASTERPROTOCOL ALK] Etude évaluant l’efficacité et la tolérance en 1ère ligne de traitement du BRIGATINIB en monothérapie ou en combinaison avec le CARBOPLATINE – PEMETREXED chez des patients présentant un CBNPC de stade avancé ALK positif

Il s’agit d’une étude de phase II randomisée, ouverte et multicentrique sur l’innocuité et l’efficacité de la thérapie combinée brigatinib et carboplatine-pemetrexed ou de la monothérapie brigatinib comme traitement de première intention dans le cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif, localement avancé non éligible à un traitement local ou métastatique (Stade IIIB, IIIC ou IV selon 8e classification TNM, UICC 2015).

Le Brigatinib se lie aux récepteurs à activité tyrosine kinase ALK et EGFR et les inhibe. L’inhibition de ces deux voies de signalisation a pour effet de bloquer la croissance cellulaire, afin d’éviter notamment la prolifération des cellules tumorales. S’il est combiné avec un anticorps anti-EGFR, le brigatinib peut empêcher la résistance à l’osimertinib causée par la mutation C797S de l’EGFR.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

L’étude est composée de deux bras:

Bras A: administration de Brigatinib par voie orale à la dose de 90 mg une fois par jour, pendant une période initiale de 7 jours puis 180 mg une fois par jour, sur des cycles de 28 jours.

Bras B : administration de Brigatinib par voie orale à la dose de 90 mg une fois par jour, pendant une période initiale de 7 jours puis 180 mg une fois par jour, sur des cycles de 28 jours + administration de premetrexed par voie intraveineuse à la dose de 500 mg/m² suivi par l’admnistration par voie intraveineuse de carboplatine à la dose de ASC 5 mg/mL/min, au jour 1 de chaque cycle, toutes les 3 semaines pendant 4 perfusions. La première perfusion de carboplatine et de pémétrexed sera administrée au jour 8 du traitement par brigatinib, au moment de l’augmentation de la dose de 90 mg une fois par jour à 180 mg une fois par jour en continu.

Critères d’inclusion:

• Patients diagnostiqués avec un CPNPC localement avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement, non éligibles à un traitement local ou un CPNPC métastatique (stade IIIB, IIIC ou IV selon la 8e classification TNM, UICC 2015).
• Réarrangement ALK confirmé
• Métastases du SNC asymptomatiques et neurologiquement stables (y compris les patients contrôlés avec moins de 10 mg/jour de méthylprednisolone au cours de la dernière semaine précédant l’entrée à l’étude)

Critères d’exclusion:

• Traitement par TKI antérieur, y compris des TKI ciblés sur ALK
• Co-altération moléculaire connue, c’est-à-dire activation de la mutation EGFR/BRAF/KRAS/MET et de la fusion ROS1/RET/NTRK.
• A déjà reçu une chimiothérapie systémique néo-adjuvante ou adjuvante ou une immunothérapie de consolidation si l’achèvement du traitement (néo)adjuvant/de consolidation a eu lieu <12 mois avant la randomisation.
• Patients atteints d’une maladie leptoméningée (LM) ou d’une méningite carcinomateuse (CM) selon les données IRM et/ou en cas de cytologie positive documentée du liquide céphalo-rachidien (LCR).
• Compression de la moelle épinière.
• Patients présentant des métastases du SNC symptomatiques ou neurologiquement instables.

Les patients présentant des métastases du SNC asymptomatiques et neurologiquement stables (y compris les patients contrôlés avec moins de 10 mg/jour de méthylprednisolone au cours de la dernière semaine précédant l’entrée dans l’étude) sont éligibles.