[SAMETA] Etude sur le SAVOLITINIB plus DURVALUMAB versus SUNITINIB et DURVALUMAB en monothérapie dans le carcinome rénal papillaire MET muté, non résécable et localement avancé ou métastatique

Il s’agit d’une étude de phase III, ouverte, randomisée, à 3 bras, multicentrique sur le savolitinib plus durvalumab par rapport au sunitinib et au durvalumab en monothérapie dans le carcinome à cellules rénales papillaires MET muté, non résécable et localement avancé ou métastatique.

Le savolitinib est un inhibiteur expérimental de c-Met puissant, hautement sélectif et bio-disponible par voie orale avec des IC50 de 5 nM et 3 nM pour c-Met et p-Met, respectivement. Le savolitinib se lie sélectivement et inhibe l’activation de c-Met de manière compétitive avec l’ATP, et perturbe les voies de transduction du signal c-Met. Activité antinéoplasique.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au ligand PD-L1 et bloque son interaction avec le récepteur PD-1. Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1, exprimés dans les cellules présentatrices d’antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, le durvalumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, ayant l’AMM en France.

Le sunitinib est inhibiteur de l’angiogénèse ciblant le domaine tyrosine kinase des récepteurs au VEGF (VEGFR-1, 2, 3), au PDGF (PDGFRα et PDGFRβ), aux récepteurs KIT, FLT-3, CSF1R et RET.

L’étude comporte trois bras randomisés.

Bras expérimental - Bras A - Savolitinib + Durvalumab : Administration de Savolitinib par voie orale une fois par jour avec 3 comprimés de 200 mg + Durvalumab par voie intraveineuse à la dose de 1500 mg toutes les 4 semaines.

Bras comparateur actif - Bras B - Sunitinib : Administration de Sunitinib par voie orale une fois par jour avec 2 gélules de 25 mg, pendant 4 semaines puis 2 semaines d’arrêt.

Bras expérimental - Bras C - Durvalumab : Administration de Durvalumab par voie intraveineuse à la dose de 1500 mg toutes les 4 semaines.

Critères d’inclusion :

• Carcinome à cellules rénales papillaires non résécable et localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement.
• Mutation MET confirmé à l’aide d’un test NGS validé par un laboratoire central désigné par le sponsor.
• Aucun traitement anticancéreux systémique préalable en cas de métastases ; aucune exposition préalable aux inhibiteurs de MET, au Durvalumab ou au Sunitinib, quel que soit le contexte.
• Score de Karnofsky >70.
• Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ.

Critères d’exclusion :

• Antécédents de cirrhose du foie, quelle qu’en soit l’origine et le stade clinique, ou antécédents d’une autre maladie hépatique grave ou d’une maladie chronique avec atteinte hépatique, avec ou sans résultats normaux aux tests hépatiques.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si asymptomatique et stable sous traitement pendant au moins 14 jours avant l’intervention de l’étude.