[SEAMARK] Étude de l'association de l'ENCORAFENIB et du CETUXIMAB associé au PEMBROLIZUMAB par rapport au PEMBROLIZUMAB seul chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique non traité auparavant

Il s’agit d’une étude de phase 2 sur l’encorafenib et le cétuximab plus pembrolizumab versus pembrolizumab seul chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, BRAF V600E muté, dMMR/MSI et n’ayant pas reçu de traitement préalable.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (programmed cell death-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l’activité des cellules T, qui a montré son implication dans le contrôle des réponses immunitaires des cellules T. Le pembrolizumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, par le blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d’antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral.

L’Encorafenib est une molécule inhibitrice ATP-compétitive, puissante et hautement sélective de la kinase de RAF. La concentration inhibitrice 50 % (CI50) de l’encorafénib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était, respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l’encorafénib était > 30 heures et s’est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L’encorafénib inhibe la voie RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). Plus précisément, l’encorafénib inhibe la prolifération cellulaire in vitro et in vivo des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K et des cancers colorectaux exprimant la mutation BRAF V600E.

Le Cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Les voies de signalisation de l’EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de l’angiogenèse, de la migration et de l’invasion cellulaire, et du potentiel métastatique des cellules.

L’étude est composée de deux groupes :

Groupe expérimental - encorafenib, cétuximab et pembrolizumab :

• Les patients reçoivent de l’encorafenib par voie orale + du cétuximab en IV + du pembrolizumab en IV

Groupe comparateur actif - pembrolizumab :

• Les patients reçoivent du pembrolizumab en IV

Critères d’inclusion :

• Carcinome colorectal de stade IV à instabilité microsatellite confirmée localement (MSI-H/dMMR)
• Mutation BRAF V600E confirmée localement dans le tissu tumoral ou le sang
• N’avoir pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique

Critères d’exclusion :

• Adénocarcinome colorectal mutant RAS ou pour lequel le statut de mutation RAS est inconnu
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse ; maladie leptoméningée
• Traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif de BRAF (par exemple, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) ou tout inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (par exemple, cetuximab, panitumumab).
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par exemple, mort cellulaire anti-programmée [PD-1], agent anti-PD-L1 ou anti-PD-L2) ; ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137).