[REPLACE] Étude sur l'association REGORAFENIB et PEMBROLIZUMAB vs thérapie loco-régionale dans le carcinome hépatocellulaire présentant plus de 7 critères
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Il s’agit d’une étude de phase 3, multicentrique, randomisé et ouvert visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement systémique par régorafenib et pembrolizumab par rapport au traitement locorégional par chimioembolisation transartérielle ou radioembolisation transartérielle, pour le traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire présentant plus de 7 critères.
Le régorafénib est un agent oral de désactivation tumorale qui inhibe de façon importante de multiples protéines kinases, y compris celles impliquées dans l’angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l’oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) et le micro-environnement tumoral (PDGFR, FGFR). En particulier, le régorafénnib inhibe la protéine KIT mutée, un facteur oncogène majeur dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et bloque ainsi la prolifération des cellules tumorales.
Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
La chimioembolisation transatérielle est une technique de destruction tumorale. Elle consiste à délivrer directement au niveau de la tumeur un médicament de chimiothérapie et une substance d’embolisation qui bloque la circulation sanguine alimentant la tumeur en oxygène et en nutriments.
La radioembolisation transartérielle est un traitement qui consiste à bloquer l’apport en sang d’une tumeur hépatique et à administrer une radiothérapie directement dans la tumeur.
L’étude comporte deux bras randomisés :
Bras Expérimental - Régorafénib + Pembrolizumab : Administration de régorafénib à la dose de 90 mg par voie orale une fois par jour (du jour 1 au jour 21 d’un cycle de 28 jours), en association avec le pembrolizumab 400 mg par perfusion intraveineuse, le jour 1 d’un cycle de 6 semaines.
Bras Comparateur actif - Thérapie loco-régionale : Les patients seront traités par TACE ou TARE « à la demande » selon la norme de pratique du site.
Critères d’inclusion :
- Diagnostic confirmé de carcinome hépatocellulaire
-
CHC de stade intermédiaire, défini comme suit :
- CHC multinodulaire localisé au foie
- Aucune preuve d’Invasion macrovasculaire ou de propagation extra-hépatique
- Ne se prête pas à un traitement curatif
- ALBI niveau 1 ou 2
- 7 critères maximum
- Maladie sensible à la TACE ou à la TARE et sans contradiction avec le traitement intra-artériel
- Aucun traitement systémique ou locorégional antérieur
Critères d’exclusion :
- Aucune tumeur mesurable de type CHC infiltrant diffus.
- CHC fibrolamellaire, CHC sarcomatoïde ou sous-types mixtes hépatocellulaires/cholangiocarcinomes
- Ascite cliniquement significative.
- Traitement antérieur par régorafénib, un inhibiteur de PD-1, de PD-L1/PD-L2 ou de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle
Autres critères
Critères généraux à respecter afin de participer à un essai clinique, à prendre en compte avant toute demande d’inclusion. Les critères specifiques de l'essai clinique indiqués plus haut prévalent en cas de contradiction.
- Avoir 18 ans révolus
- Avoir approuvé, signé et daté le consentement éclairé
- Être en capacité mentale et psychologique de donner son consentement
- Être affilié ou bénéficier de la sécurité sociale française
- Avoir une fonction adéquate des organes
- Ne pas avoir d’antécédents de maladie cardio-vasculaire
- Ne pas avoir d’antécédents d’hypersensibilité à un des produits de l’étude
- Ne pas avoir reçu de chirurgie majeure ou de radiothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines
- Ne pas présenter de métastases cérébrales actives
- Ne pas avoir de maladie ou de problème de santé grave actuel, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection active incontrôlée, des troubles pulmonaires, métaboliques ou psychiatriques cliniquement significatifs.
- Être en capacité physique et psychique de participer à l’essai (ex : pouvoir avaler des cachets)
- Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception et s'abstenir de donner du sperme pendant la période d'intervention et pendant au moins le temps nécessaire pour l’éliminer totale des traitements après la dernière dose reçue
- Un participant féminin est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et accepte d'utiliser une contraception et de s'abstenir de donner des ovules (ovules, ovocytes) à d'autres ou de les congeler/stocker pour son propre usage à des fins de reproduction pendant la période de traitement, et pendant au moins le temps nécessaire pour l’éliminer totale des traitements après la dernière dose reçue et s'engage à s'abstenir d'allaiter pendant la période d'intervention de l'étude, et pendant au moins le temps nécessaire pour éliminer chaque traitement de l'étude après la dernière dose de l'étude.
- Ne pas avoir reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude
- Ne pas avoir d’antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
- Ne pas avoir d’antécédents connus d’hépatite B ou d’infection active connue par le virus de l’hépatite C
Critères principaux
- Pathologies requises
- Cancer du foie et des voies biliaires
- Sous-types histologique requis
- Carcinome hépatocellulaire
- Stade requis
- Localisé Localement avancé
- Status du foie requis
- Non sain
- Score de Child-Pugh requis
- A
- Précédents traitements au stade localisé requis
- Naïf de traitement systémique
- Précédents traitements au stade localisé exclus
- Chirurgie Injection percutanée d’éthanol Ablation par radiofréquence Greffe
- Précédents traitements au stade métastatique requis
- Naïf de traitement systémique
- Précédents traitements au stade métastatique exclus
- Chimioembolisation transartérielle Immunothérapie Radiothérapie
- ECOG Maximum
- 1
- Contrainte d'âge
- Patients à partir de 18 ans
Centres d'investigation
7 centres investigateurs en cours de recrutement
Sponsors
Les sponsors porteurs de l'essai