[AVanzar] Étude sur le DATOPOTAMAB DERUXTECAN (Dato-DXd) en association avec le DURVALUMAB et le CARBOPLATINE en première ligne chez les patients atteints d'un CPNPC avancé sans altérations génomiques actionnables

Etude portant sur le datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) en association avec le durvalumab et le carboplatine versus le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première ligne des patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique sans altérations génomiques actionnables.

Le datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) est un traitement expérimental de type anticorps conjugué (ADC) dirigé contre l’antigène de surface cellulaire trophoblastique 2 (TROP2), administré par perfusion intraveineuse.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au ligand PD-L1 et bloque son interaction avec le récepteur PD-1. Par le blocage de > la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1, exprimés dans les cellules présentatrices d’antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du micro-environnement tumoral, le durvalumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales.est une immunothérapie anti-PD-L1, ayant l’AMM en France.

Le carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d’antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, le pembrolizumab potentialise les réponses des cellules T, y compris > les réponses anti-tumorales.est une immunothérapie anti-PD-1, ayant l’AMM en France.

Le pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

Il s’agit d’une étude mondiale, randomisée, ouverte, multicentrique, composée de 2 groupes de patients:

Groupe expérimental: datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) à la dose de 6,0 mg/kg + Durvalumab 1 120 mg IV + Carboplatine AUC 5 (maximum 4 cycles), par perfusion intraveineuse au J1 toutes les 3 semaines

Groupe standard: pour les CBNPC non épidermoïdes, Pembrolizumab 200 mg + Pemetrexed 500 mg/m2+ Carboplatine AUC 5 (4 cycles maximum) ou Cisplatine 75 mg/m2 (4 cycles maximum) et pour les CBNPC épidermoïdes, Pembrolizumab 200 mg + Paclitaxel 200 mg/m2 ((4 cycles maximum) + Carboplatine AUC 5 ou 6 (4 cycles maximum), par perfusion intraveineuse au J1 toutes les 3 semaines

Critères d’inclusion:

• Participants atteints d’un CPNPC histologiquement ou cytologiquement documenté de stade IIIB ou IIIC et ne pouvant pas faire l’objet d’une résection chirurgicale ou d’une chimioradiothérapie définitive ou participants atteints d’un CPNPC métastatique de stade IV au moment de la randomisation, qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure ou d’autre traitement systémique pour le stade IIIB de première ligne , IIIC ou IV
• Absence de mutation sensibilisante du tissu tumoral EGFR et de réarrangements ALK et ROS1 et ne présente aucune altération génomique tumorale documentée dans NTRK, BRAF, RET, MET ou d’autres oncogènes pilotes actionnables avec des thérapies approuvées (altérations génomiques actionnables)

Critères d’exclusion:

• Cancer du poumon à petites cellules mixte et histologie CPNPC; variante sarcomatoïde du CPNPC
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales sauf si asymptomatique, stable, ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant la randomisation, et un minimum de 2 semaines se sont écoulées entre la fin de la radiothérapie et l’inscription à l’étude
• Antécédents de carcinose leptoméningée.