Étude pharmacocinétique de la LURBINECTEDINE en association avec l'IRINOTECAN chez des patients atteints de tumeurs solides sélectionnées

Il s’agit d’une étude de phase I/II, multicentrique, ouverte, clinique et pharmacocinétique sur la lurbinectédine en association avec l’irinotécan chez des patients prétraités atteints de tumeurs solides avancées sélectionnées. La phase 2 est actuellement en cours.

La Lurbinectédine est un alcaloïde analogue de la trabectédine. Elle a des propriétés antitumorales dues à son intercalation covalente dans le petit sillon de l’ADN, interférant ainsi avec la machinerie de réparation de l’ADN par excision de nucléotides couplée à la transcription ; les cassures de l’ADN provoquent l’apoptose. La différence structurale de la lurbinectédine par rapport à la trabectédine lui confère des propriétés pharmacocinétiques améliorées et une meilleure interaction avec le petit sillon de l’ADN.

L’Irinotécan est un inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase I. Son métabolite actif (SN-38) inhibe l’ADN topoisomérase I, induisant des lésions simple-brin et bloquant la fourche de réplication de l’ADN. Le principal effet pharmacologique de l’irinotécan non lié à son activité antitumorale est l’inhibition de l’acétylcholinestérase.

L’étude comporte trois bras.

Bras expérimental - Bras A - Groupe d’escalade de la Lurbinectédine (Lurbinectédine + Irinotecan) : Administration en IV d’Irinotecan à la dose de 75 mg/m2, suivi de Lurbinectedin avec une dose initiale de 1,0 mg/m2 suivi d’Irinotecan seul le jour 8 à la même dose que le jour 1.

Bras expérimental - Bras B - Groupe d’escalade de l’Irinotécan (Lurbinectédine + Irinotecan) : Administration en IV d’Irinotecan à la dose de 15 mg/m2, suivi de Lurbinectedin avec une dose de 3,0 mg/m2 suivi d’Irinotecan seul le jour 8 à la même dose que le jour 1.

Bras expérimental - Bras C - Groupe d’escalade intermédiaire (Lurbinectédine + Irinotecan) : Administration en IV d’Irinotecan à la dose de 50 mg/m2, suivi de Lurbinectedin avec une dose de 2,6 mg/m2. Aucune dose d’irinotécan ne sera administrée le jour 8 dans ce groupe.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeurs neuroendocrines :
  • Groupe 1 : TNE de grade 3 peu différencié (Ki-67 > 20 %) selon la classification OMS 2019 des tumeurs du système digestif, d’origine gastro-entéropancréatique ou de siège primitif inconnu (les tumeurs primitives du poumon seront exclues).
  • Groupe 2 : TNE gastro-entéro-pancréatiques bien différenciées de grade 2 (Ki-67 3-20 %) ou de grade 3 (Ki-67 21-55 %) selon la classification OMS 2019 des tumeurs du système digestif.
• Le nombre de lignes de traitement antérieures autorisées par patient sera le suivant :
  • Pour les TNE du groupe 1, une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine
  • Pour les TNE du groupe 2, pas plus de trois lignes antérieures de traitement systémique (pouvant inclure des analogues de la somatostatine, une chimiothérapie, de l’évérolimus et/ou du sunitinib).

Critères d’exclusion:

• Traitement préalable par lurbinectédine, trabectédine (Yondelis®) ou inhibiteurs de la topoisomérase I (irinotécan, topotécan, etc.). Les inhibiteurs antérieurs de la topoisomérase (par exemple, l’irinotécan) ne sont autorisés que chez les patients atteints d’un carcinome colorectal ou de NEN.
• Transplantation antérieure de moelle osseuse ou de cellules souches, ou radiothérapie dans plus de 35 % de la moelle osseuse.
• Métastases cérébrales connues ou atteinte d’une maladie leptoméningée. Exception : les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles à condition qu’ils soient radiologiquement stables, c’est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines après une nouvelle imagerie (à noter que la nouvelle imagerie doit être réalisée lors de la sélection de l’étude), cliniquement stables et ne nécessitant pas de traitement aux stéroïdes ( les patients prenant des stéroïdes en cours de réduction dans les deux semaines précédant le dépistage sont autorisés). Les résultats du scanner cérébral ou de l’IRM doivent être fournis au départ.