[iintune-1] Étude du DAZOSTINAG en monothérapie et en association avec le PEMBROLIZUMAB chez les adultes atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques

Il s’agit d’une étude ouverte de phase 1/2 à dose croissante visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du TAK-676 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques. La phase 2 est actuellement en cours.

Le Dazostinag est un agoniste de STING, déclenchant l’activation de la voie de signalisation STING et des interférons de type I en cours de développement. Le Dazostinag disodique est également un modulateur du système immunitaire.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Deux bras concernent le cancer colorectal:

Bras expérimental - Partie 3A (Phase d’expansion dans le CCR MSI-H/dMMR ) : Administration de Dazostinag par voie intraveineuse au niveau de dose identifié dans la partie 1, les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 21 jours + Pembrolizumab à la dose de 200 mg, par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines.

Bras expérimental: Partie 3B (Phase d’expansion dans le CCR MSS/pMMR) : Administration de Dazostinag par voie intraveineuse au niveau de dose identifié dans la partie 1, les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 21 jours + Pembrolizumab à la dose de 200 mg, par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines.

Critères d’inclusion:

• Partie 3A : Participants atteints d’un cancer colorectal MSI-H/dMMR localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement (le diagnostic cytologique est acceptable) récurrent dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement avec:
  • un anticorps anti-PD-1 ou PD-L1 (c.-à-d. pembrolizumab) et
  • au moins une ligne de chimiothérapie combinée comprenant une fluoropyrimidine et de l’irinotécan OU de l’oxaliplatine avec ou sans anticorps monoclonal anti-EGFR ou anti-VEGFR (c.-à-d., cétuximab ou bévacizumab).
  • Les participants au CCR MSI-H/dMMR doivent avoir reçu au moins 6 semaines de traitement antérieur par un anticorps anti-PD-(L)-1. Une seule ligne d’anti-PD-(L)-1 est autorisée.
• Partie 3B : Participants atteints d’un CCR MSS/pMMR localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement (le diagnostic cytologique est acceptable) récurrent dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par
  • 2 lignes différentes de chimiothérapie combinée, y compris un traitement par une fluoropyrimidine et de l’irinotécan ET un traitement par une fluoropyrimidine et de l’oxaliplatine. Les deux lignes de traitement peuvent être administrées avec ou sans anticorps monoclonal anti-EGFR ou anti-VEGFR (c.-à-d., cétuximab ou bévacizumab).
  • Les participants atteints d’un CCR MSS/pMMR doivent avoir progressé pendant ou après des protocoles de chimiothérapie combinée contenant à la fois de l’irinotécan ET de l’oxaliplatine.
• Statut MSI/MMR documenté évalué par un laboratoire certifié Clinical Laboratory Improvements Amendment (sites des États-Unis [US] ou un laboratoire local accrédité (en dehors des États-Unis) utilisant l’immunohistochimie (IHC) et/ou la réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou le séquençage de nouvelle génération (NGS).
• Patients préalablement traités avec 2 lignes de thérapie antérieures dans un contexte récurrent localement avancé ou métastatique.

Critères d’exclusion:

• Traité avec d’autres agonistes/antagonistes de STING et agonistes des récepteurs de type Toll au cours des 6 derniers mois.
• Antécédents de métastases cérébrales et leptoméningées sauf si :
  • Les métastases cérébrales sont cliniquement et radiologiquement stables ou améliorées (c’est-à-dire ≥ 4 semaines) après une intervention chirurgicale, une radiothérapie du cerveau entier ou une radiochirurgie stéréotaxique, ET
  • Arrêt des corticostéroïdes.
• Bénéficiaires d’une greffe de cellules souches allogéniques ou autologues ou d’une greffe d’organe.