Etude sur les associations d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avec l'AXITINIB chez des patients atteints d'un carcinome rénal non résécable localement avancé ou métastatique non traité

Il s’agit d’une étude randomisée ouverte de phase II sur les associations d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avec l’axitinib chez des patients atteints d’un carcinome rénal localement avancé, non résécable ou métastatique, non traité auparavant

Le Tobemstomig est un anticorps bispécifique anti-PD1 et anti LAG-3, en cours de développement. Il se lie à la fois à PD-1 et à LAG-3 exprimés sur les lymphocytes T et inhibe la régulation négative de l’activation et de la prolifération des lymphocytes T médiée par PD-1 et LAG-3, entrainant une possible réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) contre les cellules tumorales.

Le Tiragolumab est un traitement expérimental, de type anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur TIGIT.

Le Pembrolizumab est une immunothérapie ciblant les points de contrôle du système immunitaire autorisée en France (AMM). C’est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimés par les cellules présentatrices d’antigène et pouvant être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, le pembrolizumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales.

L’Axitinib est un inhibiteur de l’angiogénèse ciblant le domaine tyrosine kinase des récepteurs au VEGF (VEGFR-1, 2, 3).

L’étude comporte trois bras randomisés.

Bras expérimental - Bras A - Tobemstomig + Axitinib : Administration de Tobemstomig par voie intraveineuse toutes les trois semaines, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + Axitinib, par voie orale deux fois par jour.

Bras expérimental - Bras B - Tobemstomig + Tiragolumab + Axitinib : Administration de Tobemstomig par voie intraveineuse toutes les trois semaines, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + Tiragolumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours à la suite du Tobemstomig + Axitinib par voie orale deux fois par jour.

Bras comparateur - Pembrolizumab + Axitinib : Administration de Pembrolizumab, par voie intraveineuse toutes les trois semaines, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + Axitinib par voie orale deux fois par jour.

Critères d’inclusion :

• Carcinome rénal à cellules claires confirmé histologiquement avec ou sans caractéristiques sarcomatoïdes

Critères d’exclusion :

• Traitement antérieur du CCR localisé et/ou métastatique avec une thérapie systémique dirigée contre le CCR, y compris des thérapies de costimulation des lymphocytes T ou de blocage des points de contrôle immunitaires
• Incapacité à avaler un comprimé ou syndrome de malabsorption
• Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l’utilisation continue d’un traitement par bisphosphonates ou denosumab
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active
• Antécédents de maladie leptoméningée
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)
• Antécédents de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive
• Tumeurs envahissant les vaisseaux sanguins pulmonaires, lésions pulmonaires cavitaires ou maladie endobronchique connue
• Tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI), y compris les fistules abdominales ou trachéo-œsophagiennes
• Preuve d’air libre abdominal non expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Ulcère gastroduodénal actif, pancréatite aiguë, obstruction aiguë du canal pancréatique ou biliaire, appendicite, cholangite, cholécystite, diverticulite, obstruction du défilé gastrique
• Abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude
• Signes ou symptômes cliniques d’obstruction gastro-intestinale ou nécessité d’une hydratation parentérale systématique, d’une nutrition parentérale ou d’une alimentation par sonde
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative
• Hématurie cliniquement significative, hématémèse, hémoptysie > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, coagulopathie ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Tuberculose active (TB)