[Krascendo 1] Étude évaluant l'efficacité et l'innocuité du DIVARASIB par rapport au SOTORASIB ou à l'ADAGRASIB chez des participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique KRAS G12C positif précédemment traité
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Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée, ouverte et multicentrique évaluant l’efficacité et l’innocuité du Divarasib par rapport au Sotorasib ou à l’Adagrasib chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique KRAS G12C positif précédemment traité.
Le Divarasib est un inhibiteur sélectif de la protéine KRAS G12C en cours de développement.
Le Sotorasib est un inhibiteur sélectif de la protéine KRAS G12C (homologue de l’oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten, Kirsten Rat Sarcoma) en se fixant de manière irréversible sur la cystéine unique de KRAS G12C par liaison covalente. L’inactivation de KRAS G12C par le sotorasib bloque la signalisation des cellules tumorales et leur survie, inhibe la croissance cellulaire et favorise l’apoptose sélective des tumeurs présentant la mutation KRAS G12C, protéine oncogénique.
Le Adagrasib est un inhibiteur sélectif irréversible de la mutation KRAS G12C qui se fixe sur la cystéine mutante dans KRAS G12C par liaison covalente et bloque la protéine mutante KRAS. Il inhibe la croissance cellulaire et la viabilité dans les cellules porteuses des mutations KRAS G12C. L’Adagrasib est disponible en France dans le cadre d’un programme d’accès compassionnel (AAC).
L’étude est composée de deux bras randomisés:
Bras expérimental - Divarasib: administration de divarasib par voie orale, une fois par jour.
Bras comparateur actif - Inhibiteur KRAS G12C: Administration de Sotorasib par voie orale une fois par jour ou d’Adagrasib par voie orale deux fois par jour.
Critères d’inclusion:
- Diagnostic histologique ou cytologique confirmé d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIc non résécable, non susceptible de traitement par chimioradiothérapie combinée ou de stade IV
- Progression de la maladie pendant ou après un traitement avec au moins une thérapie systémique antérieure mais pas plus de trois lignes de thérapie systémique antérieure dans le contexte métastatique
- Documentation de la présence d’une mutation KRAS G12C
Critères d’exclusion :
- Hypersensibilité connue à l’un des composants du divarasib, du sotorasib ou de l’adagrasib
- Syndrome de malabsorption ou autre affection pouvant interférer avec l’absorption entérale
- Second facteur oncogène concomitant connu
- Histologie mixte du cancer du poumon à petites cellules ou neuroendocrinien à grandes cellules
- Métastases connues et non traitées ou actives du système nerveux central (SNC)
- Maladie leptoméningée ou méningite carcinomateuse
- Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes toutes les deux semaines ou plus fréquemment
- Traitement antérieur par tout inhibiteur de KRAS G12C ou inhibiteur pan-KRAS/RAS
- Plus de 30 Gy de radiothérapie au poumon dans les 6 mois suivant la randomisation
- Douleurs tumorales non contrôlées
Autres critères
Critères généraux à respecter afin de participer à un essai clinique, à prendre en compte avant toute demande d’inclusion. Les critères specifiques de l'essai clinique indiqués plus haut prévalent en cas de contradiction.
- Avoir 18 ans révolus
- Avoir approuvé, signé et daté le consentement éclairé
- Être en capacité mentale et psychologique de donner son consentement
- Être affilié ou bénéficier de la sécurité sociale française
- Avoir une fonction adéquate des organes
- Ne pas avoir d’antécédents de maladie cardio-vasculaire
- Ne pas avoir d’antécédents d’hypersensibilité à un des produits de l’étude
- Ne pas avoir reçu de chirurgie majeure ou de radiothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines
- Ne pas présenter de métastases cérébrales actives
- Ne pas avoir de maladie ou de problème de santé grave actuel, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection active incontrôlée, des troubles pulmonaires, métaboliques ou psychiatriques cliniquement significatifs.
- Être en capacité physique et psychique de participer à l’essai (ex : pouvoir avaler des cachets)
- Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception et s'abstenir de donner du sperme pendant la période d'intervention et pendant au moins le temps nécessaire pour l’éliminer totale des traitements après la dernière dose reçue
- Un participant féminin est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et accepte d'utiliser une contraception et de s'abstenir de donner des ovules (ovules, ovocytes) à d'autres ou de les congeler/stocker pour son propre usage à des fins de reproduction pendant la période de traitement, et pendant au moins le temps nécessaire pour l’éliminer totale des traitements après la dernière dose reçue et s'engage à s'abstenir d'allaiter pendant la période d'intervention de l'étude, et pendant au moins le temps nécessaire pour éliminer chaque traitement de l'étude après la dernière dose de l'étude.
- Ne pas avoir reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude
- Ne pas avoir d’antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
- Ne pas avoir d’antécédents connus d’hépatite B ou d’infection active connue par le virus de l’hépatite C
Critères principaux
- Pathologies requises
- Cancer du poumon
- Types histologiques requis
- CBNPC (Cancer Bronchique Non à Petites Cellules)
- Anomalies génétiques requises
- KRAS G12C
- Anomalies génétiques exclues
- EGFR BRAF MET HER2 ALK RET ROS-1 NTRK-1/2/3 KRAS non G12C Autre mutation non listée
- Stade requis
- Localement avancé Métastatique
- Précédents traitements au stade métastatique exclus
- Naïf de traitement systémique
- ECOG Maximum
- 1
- Contrainte d'âge
- Patients à partir de 18 ans
Centres d'investigation
4 centres investigateurs en cours de recrutement
Sponsors
Les sponsors porteurs de l'essai