[HARMONi] Étude de phase III sur AK112 pour les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, sur l’AK112 ou un placebo associé au pémétrexed et au carboplatine chez des patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique EGFR muté qui ont progressé pendant ou après un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant EGFR.

L’AKT112 (Ivonescimab) est un anticorps bispécifique PD-1/VEGF en cours de développement.

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

L’étude est composée de deux bras:

Bras expérimental - AK112 en association avec Pemetrexed et Carboplatine: Administration d’AK112 + Pemetrexed et Carboplatine par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines, jusqu’à 4 cycles. Puis AK112 + Pemetrexed en traitement d’entretien (administré le jour 1 de chaque cycle, toutes les 3 semaines) jusqu’à 2 ans.

Bras comparateur actif - Placebo en association avec Pemetrexed et Carboplatine: Administration de Placebo + Pemetrexed et Carboplatine par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines, jusqu’à 4 cycles Puis, Placebo + Pemetrexed en traitement d’entretien (administré le jour 1 de chaque cycle, toutes les 3 semaines) jusqu’à 2 ans.

Critères d’inclusion:

• CPNPC non épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement, localement avancé (stade IIIB/IIIC) ou métastatique (stade IV) (selon le stade TNM du cancer du poumon, 8e édition) qui ne peut pas être complètement réséqué par chirurgie et ne peut pas recevoir de chimioradiathérapie ( radiothérapie concomitante/séquentielle)
• Mutations d’activation de l’EGFR confirmées par histologie ou cytologie tumorale ou test sanguin avant l’inscription (par exemple, mutations de l’exon 18, délétions de l’exon 19, mutations de l’exon 20 et mutations de l’exon 21).
• Traitement antérieur par TKI ciblant EGFR et échec du traitement, répondant à l’une des exigences suivantes avec progression après traitement par un TKI EGFR de troisième génération (par exemple, osimertinib, ametinib, vometinib)

Critères d’exclusion:

• Preuve histologique ou cytopathologique de la présence d’un composant de carcinome à petites cellules ou d’un carcinome épidermoïde à prédominance.
• Patients ayant reçu des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (par exemple, anticorps anti-PD-1/L1, anticorps anti-CTLA-4, anticorps anti-LAG-3, etc.)
• A reçu une chimiothérapie systémique antérieure, un traitement anti-angiogénique ou plus d’une ligne antérieure de traitement antitumoral (autre que les inhibiteurs de l’EGFR) pour un CPNPC de stade avancé (IIIB à IV).
• L’imagerie pendant la période de screening montre que la tumeur entoure des vaisseaux sanguins importants ou présente une nécrose et/ou une cavitation évidente des lésions tumorales dans le parenchyme pulmonaire.
• L’imagerie pendant la période de screening montre que la tumeur envahit les organes vitaux et les vaisseaux sanguins environnants, tels que le cœur et le péricarde, la trachée, l’œsophage, l’aorte, la veine cave supérieure, ou que le patient présente un risque de fistule trachéale œsophagienne ou de fistule pleurale œsophagienne.
• Métastases symptomatiques du système nerveux central.
• Antécédents de perforation du tractus gastro-intestinal et/ou de fistule, antécédents d’obstruction gastro-intestinale (y compris occlusion intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l’intestin grêle, compliquée de diarrhée chronique) dans les 6 mois précédant la première étude. administration de médicaments.
• Patients ayant reçu > 30 Gy de radiothérapie thoracique dans les 6 mois précédant la première dose, radiothérapie non thoracique > 30 Gy dans les 4 semaines précédant la première dose et radiothérapie palliative ≤ 30 Gy dans les 2 semaines précédant la première dose et n’ont pas réussi à se remettre de la toxicité et/ou des complications de ces interventions au grade NCI CTCAE ≤ 1 (sauf perte de cheveux et fatigue). La radiothérapie palliative pour le contrôle des symptômes est autorisée si elle a été effectuée au moins 2 semaines avant la première dose et qu’aucune radiothérapie supplémentaire pour la même lésion n’est prévue.