[INAVO121] Étude évaluant l'efficacité et la sécurité de l'INAVOLISIB plus FULVESTRANT par rapport à l'ALPELISIB plus FULVESTRANT chez des participantes atteintes d'un cancer du sein HR-positif, HER2-négatif, muté PIK3CA, localement avancé ou métastatique après traitement combiné par inhibiteur de CDK4/​6i et endocrinien

Il s’agit d’une étude de phase III, multicentrique, randomisée et ouverte évaluant l’efficacité et la sécurité de l’inavolisib plus fulvestrant par rapport à l’alpelisib plus fulvestrant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatif, muté PIK3CA, qui a progressé pendant ou après un traitement combiné par inhibiteur CDK4/6 et endocrinien.

L’Inavolisib est un inhibiteur sélectif de PI3Kα en cours de développement.

Le Fulvestrant est un antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.

L’Alpelisib est un inhibiteur α-spécifique de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I. Des mutations gain de fonction du gène codant la sous-unité catalytique α de PI3K (PIK3CA) entraînent l’activation de la PI3Kα et de la signalisation AKT, la transformation cellulaire et la génération de tumeurs dans les modèles in vitro et in vivo. Dans les lignées cellulaires du cancer du sein, l’alpelisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval du PI3K, y compris l’AKT, et a montré une activité dans les lignées cellulaires portant une mutation PIK3CA. Il a été montré que l’inhibition du PI3K par le traitement par l’alpelisib induisait une augmentation de la transcription des récepteurs aux œstrogènes (ER) dans les cellules de cancer du sein.

L’étude est composée de deux bras:

Bras expérimental - Inavolisib + Fulvestrant: Administration d’Inavolisib par voie orale à la dose de 9 milligrammes, une fois par jour, les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours + de Fulvestrant par voie intra-musculaire à la dose de 500 mg, les jours 1 et 15 du cycle 1, puis le jour 1 de chaque cycle de 28 jours suivant.

Bras comparateur actif - Alpelisib + Fulvestrant: Administration de Fulvestrant par voie intra-musculaire à la dose de 500 mg, les jours 1 et 15 du cycle 1, puis le jour 1 de chaque cycle de 28 jours suivant + Alpelisib par voie orale à la dose de 300 mg une fois par jour, les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours.

Critères d’inclusion:

• En cas de pré/périménopause, un traitement par agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) doit être débuté au moins 2 semaines avant le jour 1 du cycle 1
• Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou métastatique et ne répondant pas à une chirurgie ou une radiothérapie à visée curative
• Tumeur HR+/ HER2- documentée selon les directives de l’American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
• Confirmation de l’éligibilité du biomarqueur : détection de mutations spécifiées de PIK3CA via un test spécifié
• Progression de la maladie après ou pendant le traitement par une combinaison de CDK4/6i et d’hormonothérapie : <= 2 lignes antérieures de traitement systémique dans le cadre d’un cancer du sein métastatique. Le traitement à base de CDK4/6i n’a pas besoin d’être le dernier reçu avant l’entrée dans l’étude. Une ligne de chimiothérapie dans le cadre d’un cancer du sein métastatique est autorisée
• Participants pour lesquels une thérapie endocrinienne est recommandée et un traitement par chimiothérapie cytotoxique n’est pas indiqué au moment de l’entrée dans l’étude, conformément aux directives de traitement nationales ou locales

Critère d’exclusion:

• Cancer du sein métaplasique
• Traitement antérieur en contexte localement avancé ou métastatique avec tout inhibiteur de PI3K, AKT ou mTOR ou tout agent dont le mécanisme d’action est d’inhiber la voie PI3K/-AKT/-mTOR
• Participant ayant rechuté avec preuve documentée de progression > 12 mois après la fin du traitement adjuvant à base de CDK4/6i sans traitement pour la maladie métastatique
• Diabète de type 2 nécessitant un traitement systémique continu au moment de l’entrée dans l’étude ; ou tout antécédent de diabète de type 1
• Incapacité ou réticence à avaler des pilules
• Syndrome de malabsorption ou autre affection pouvant interférer avec l’absorption entérale
• Antécédents de maladie leptoméningée ou de méningite carcinomateuse
• Métastases du système nerveux central (SNC) connues et non traitées ou actives. Les participants ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles s’ils répondent à certains critères spécifiques
• Toute affection oculaire ou intraoculaire concomitante qui, de l’avis de l’investigateur, nécessiterait une intervention médicale ou chirurgicale pendant la période d’étude pour prévenir ou traiter la perte de vision qui pourrait résulter de cette affection.
• Affections inflammatoires ou infectieuses actives dans l’un des yeux ou antécédents d’uvéite idiopathique ou auto-immune dans l’un des yeux
• Besoin d’un apport quotidien supplémentaire en oxygène
• Maladie pulmonaire symptomatique active, y compris pneumopathie
• Antécédents ou maladie inflammatoire chronique de l’intestin
• Toute inflammation intestinale active
• Ostéonécrose active et en cours de la mâchoire