Étude visant à évaluer l'innocuité, la tolérance et l'activité antitumorale préliminaire du BEMCENTINIB en association avec le PEMBROLIZUMAB plus le PEMETREXED et le CARBOPLATINE chez des participants adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde non traité

Il s’agit d’une étude de phase 1b/2a (phase 2 en cours) non randomisée sur l’innocuité et la tolérance du bemcentinib associé au pembrolizumab/carboplatine/pémétrexed chez des sujets atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde avancé ou métastatique non traité avec/sans mutation STK11.

Le Bemcentinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la kinase AXL en cours de développement.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

La phase 2a de cette étude est composée d’un bras unique:

Bras expérimental - Expansion de phase 2a - Bemcentinib (à 2 doses déterminées à partir de la phase 1b): Administration de bemcentinib, au RP2D identifié dans la phase 1b, une fois par jour jusqu’à ce qu’une raison d’arrêt soit trouvée ou pendant 2 ans maximum, selon la première éventualité + chimio-immunothérapie par pembrolizumab + pemetrexed et de carboplatine.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement du stade avancé (stade IIIb/IIIC) ou métastatique (stade IV) (AJCC, édition 8) du CPNPC non épidermoïde avec mutation de la sérine/thréonine kinase 11 (STK11), non susceptible de traitement curatif, quel que soit le statut PD-L1 et sans mutations exploitables (phase 2a)

Critères d’exclusion :

• Chimiothérapie ou une thérapie biologique antérieure pour un adénocarcinome du poumon localement avancé (stade IIIb/IIIc) ou métastatique (stade IV)
• Délétion de l’exon 19 de l’EGFR ou une mutation L858R, des mutations EGFR S768I, L861Q et/ou G719X, un réarrangement du gène ALK, un réarrangement du gène ROS1, un réarrangement du gène réarrangé pendant la transfection (RET), une fusion du gène NRTK1/2/3, une mutation BRAF V600E, une mutation METex14 Skipping