[LOTIS 5] Étude visant à évaluer le LONCASTUXIMAB TESIRINE avec le RITUXIMAB par rapport à l'immunochimothérapie chez des participants atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire

Il s’agit d’une étude randomisée de phase 3 sur le loncastuximab tésirine associé au rituximab versus immunochimiothérapie chez des patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant ou réfractaire.

Le Loncastuximab tésirine est un anticorps conjugué médicament constitué d’un anticorps monoclonal humanisé, de type IgG1‑κ, le loncastuximab, qui cible le cluster de différenciation CD19, et d’une molécule dérivant d’un dimère de pyrrolobenzodiazépine (PBD), la tésarine. Deux molécules chimiques en moyenne sont liées à l’anticorps. Le CD19 est surexprimé dans de nombreuses cellules d’hémopathies malignes à cellules B. Lorsque l’immunoconjugué pénètre dans les cellules CD19+, le dimère de pyrrolobenzodiazépine est libéré par hydrolyse du dipeptide valine-alanine par la cathepsine B ; il se loge dans les petits sillons de l’ADN où il se lie de façon covalente, en créant un pontage entre deux guanines situées sur les deux brins complémentaires de l’ADN. Il bloque ainsi la réplication de l’ADN et provoque l’apoptose des cellules tumorales.

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

L’Oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l’ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l’ADN et entraîne la mort cellulaire.

La partie 2 de l’étude est composée de deux bras:

Bras Expérimental - Loncastuximab Tesirine + Rituximab (Lonca-R): Administration de Lonca-R le jour 1 de chaque cycle jusqu’à 8 cycles, où 1 cycle dure 3 semaines. Lonca-R sera administré par perfusion intraveineuse de loncastuximab tesirine 150 µg/kg + rituximab 375 mg/m^2 toutes les 3 semaines pendant 2 cycles, puis de loncastuximab tesirine 75 µg/kg + rituximab 375 mg/m^2 toutes les 3 semaines pendant maximum 6 cycles supplémentaires.

Bras Comparateur actif - Immunochémothérapie standard (R-GemOx): Administration de R-GemOx composé de rituximab, de gemcitabine et d’oxaliplatine comme traitement d’immunchimiothérapie standard le jour 1 ou le jour 2 de chaque cycle pendant un maximum de 8 cycles, où 1 cycle dure 2 semaines. R-GemOx sera administré par perfusion intraveineuse de rituximab 375 mg/m^2 + gemcitabine 1000 mg/m^2 + oxaliplatine 100 mg/m^2 toutes les 2 semaines pendant un maximum de 8 cycles.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic de DLBCL, tel que défini par la classification 2016 de l’Organisation mondiale de la santé (y compris les participants atteints de DLBCL transformés à partir d’un lymphome indolent), ou d’un lymphome à cellules B de haut grade, avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6
• Maladie en rechute (maladie qui a récidivé suite à une réponse) ou réfractaire (maladie qui n’a pas répondu à un traitement antérieur) après au moins un schéma thérapeutique systémique multi-agents
• Non considéré par l’investigateur comme un candidat à une greffe de cellules souches en raison de son état de performance, de son âge avancé et/ou de comorbidités médicales importantes telles qu’un dysfonctionnement d’un organe.

Critères d’exclusion:

• Traitement antérieur par loncastuximab tesirine
• Traitement antérieur avec R-GemOx
• Antécédents connus d’hypersensibilité à un anticorps CD19, au loncastumiximab tesirine (y compris SG3249) ou à l’un de ses excipients, ou antécédents d’ADA sérique humaine positive à un anticorps CD19
• Diagnostic pathologique du lymphome de Burkitt
• Greffe autologue dans les 30 jours précédant le début du médicament à l’étude (cycle 1, jour 1)
• Greffe allogénique dans les 60 jours précédant le début du médicament à l’étude (cycle 1, jour 1)
• Maladie active du greffon contre l’hôte
• Troubles lymphoprolifératifs post-transplantation
• Antécédents de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique
• Lymphome avec atteinte active du SNC, y compris maladie leptoméningée
• Accumulation de liquide dans le troisième espace cliniquement significative (c.-à-d. ascite nécessitant un drainage ou épanchement pleural nécessitant un drainage ou associé à un essoufflement)