[LOC-R01] Étude sur le LENALIDOMIDE et l'IBRUTINIB en association avec le RITUXIMAB-METHOTREXATE PROCARBAZINE VINCRISTINE (R-MPV)

Il s’agit d’une étude randomisée de phase IB/II sur les doses croissantes de lénalidomide et d’ibrutinib en association avec le R-MPV comme traitement d’induction ciblé pour les patients âgés de 18 à 65 ans porteurs d’un lymphome primaire du système nerveux central nouvellement diagnostiqué.

Le Lénalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 .

L’Ibrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B. Le rôle essentiel de la BTK dans la signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires à la circulation, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré que l’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes ainsi que la migration cellulaire et l’adhésion au substrat in vitro.

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

Le Méthotrexate est un analogue de l’acide folique. Il agit en faux substrat inhibant l’activité de la dihydrofolate réductase (DHFR). La DHFR étant essentielle à la voie de synthèse des bases puriques et pyrimidiques, la synthèse d’ADN et donc la prolifération cellulaire sont inhibées.

La Procarbazine est un agent alkylant qui inhiberait la transméthylation des groupes méthyl de la méthionine en ARNt. Ceci empêche la synthèse protéique et ainsi celle de l’ADN.
 Par ailleurs, la procarbazine peut produire des cassures simple brin d’ADN par production de peroxyde d’hydrogène.

La Vincristine est un agent cytostatique appartenant à la famille des « vinca alcaloïdes », isolée à partir de la pervenche de Madagascar. Elle inhibe la polymérisation de la tubuline en microtubules, ce qui bloque la division cellulaire et provoque la mort cellulaire.

L’étude est composée de deux bras:

Bras comparateur actif - Bras A - R-MPV avec lénalidomide: Administration de 4 cycles de chimiothérapie d’induction avec R-MPV + Lénalidomide en utilisant la dose maximale tolérée (DMT) de lénalidomide telle que déterminée dans la partie phase Ib de l’étude.

Bras comparateur actif - Bras B - R-MPV avec Ibrutinib: Administration de 4 cycles de chimiothérapie d’induction avec R-MPV + Ibrutinib, en utilisant la dose maximale tolérée (DMT) d’ibrutinib telle que déterminée dans la partie phase Ib de l’étude.

Critères d’inclusion:

• Lymphome primitif du système nerveux central (LPSNC) nouvellement diagnostiqué.
• Diagnostic histologiquement confirmé de Lymphome primitif du système nerveux central de type lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) OU patients présentant une lésion cérébrale typique mesurable à l’IRM avec un diagnostic posé par cytologie et/ou par cytométrie en flux
• Lésion mesurable en IRM avec rehaussement au gadolinium.
• Taux de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
• Capable d’avaler des capsules.

Critères d’exclusion:

• Histologie autre que DLBCL.
• Sérologie VIH positive.
• Infection virale active par le virus de l’hépatite B ou C.
• Immunodéficience préexistante et/ou receveur d’une greffe d’organe.
• Rechute isolée du système nerveux central (SNC) du lymphome non hodgkinien systémique.
• Traitement préalable du LPSNC (sauf corticostéroïdes).
• Lymphome vitréo-rétinien primitif isolé.