[GFPC 06-2018] Étude de l'association PLATINE + PEMETREXED + ATEZOLIZUMAB (+/​-BEVACIZUMAB) chez les patients atteints d'un cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules de stade IIIB/​IV avec mutations de l'EGFR, réarrangement ALK ou fusion ROS1 progressant après des thérapies ciblées

Etude multicentrique de phase II, ouverte et non randomisée, évaluant le platine-pémétrexed-atezolizumab (+/- bevacizumab) chez les patients atteints d’un cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules de stade IIIB/IV avec mutations de l’EGFR, réarrangement ALK ou fusion ROS1 ayant progressé après des thérapies ciblées.

Le Carboplatine et le Cisplatine sont des traitements de chimiothérapie ayant l’AMM en France de type sel de platine alkylant, administrés par voie intra-veineuse.

Le Pémétrexed est une chimiothérapie autorisée en France. C’est un agent antinéoplasique antifolate multicible

L’Atezolizumab est une immunothérapie ciblant les points de contrôle du système immunitaire autorisée en France (AMM) c’est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 anti PD-L1 administré par voie intraveineuse.

Le Bevacizumab est un antiangiogénique autorisé en France (AMM) de type anticorps anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il est administré par voie intraveineuse.

L’étude est composée de 2 cohortes:

Bras avec Bevacizumab:

• Carboplatine AUC 6 ou Cisplatine 75 mg/m² (pendant les 4 cycles d’induction uniquement)+ Pémétrexed 500 mg/m² + Atezolizumab 1 200 mg + Bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines

Bras sans Bevacizumab:

• Carboplatine AUC 6 ou Cisplatine 75 mg/m² (pendant les 4 cycles d’induction uniquement)+ Pémétrexed 500 mg/m² + Atezolizumab 1 200 mg

Critères d’inclusion:

• CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon le système de stadification de l’Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 7e édition).
• Les patients présentant une mutation sensibilisante du gène EGFR doivent avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs TKI de l’EGFR, tels que l’erlotinib, le gétinib, l’osimertinib ou un autre TKI de l’EGFR approprié pour le traitement d’une tumeur mutée EGFR.

• Les patients de stade IIIB doivent être non opérables (c’est-à-dire non éligibles à une radiochimiothérapie suivie d’un traitement d’entretien par Durvalumab)
• Les patients présentant un oncogène de fusion ALK (conrfimé par un laboratoire local) doit avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de l’ALK (c’est-à-dire crizotinib, alectinib, céritinib) appropriés
• Les patients présentant un oncogène de fusion ROS1 (conrmé par un laboratoire local) doivent avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de ROS (c’est-à-dire le crizotinib) approprié
• Aucun traitement de chimiothérapie antérieur pour le CBNPC non épidermoïde de stade IV, sauf s’il dure moins de 3 cycles, avec un intervalle sans traitement d’au moins 1 an à partir de C1 depuis la dernière chimiothérapie.
• Le patient ayant déjà reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chimioradiothérapie néo-adjuvante, adjuvante à visée curative pour une maladie non métastatique doit avoir connu un intervalle sans traitement d’au moins 6 mois à partir de C1 depuis la dernière chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie.
• Le patient ayant des antécédents de métastases asymptomatiques du SNC est éligible, à condition qu’il réponde à tous les critères suivants :
  • Seules les métastases supratentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c’est-à-dire aucune métastase au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière)
  • Aucune nécessité continue de corticostéroïdes comme traitement des maladies du SNC
  • Pas de rayonnement stéréotaxique dans les 7 jours ni de rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant l’inclusion

Critères d’exclusion:

• Métastases actives du SNC identifiées par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) lors du dépistage et des évaluations radiographiques antérieures
• Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression de la moelle épinière préalablement diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie est cliniquement stable depuis ≥ 2 semaines avant C1
• Maladie leptoméningée (présence de cellules cancéreuses dans le LCR cérébral ou IRM avec lésion leptoméningée fortement suspecte de maladie leptoméningée)
• Douleur incontrôlée liée à la tumeur
• Epanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des ponctions ou drainages récurrents (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
• Traitement préalable avec des agonistes du CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Les patients ayant déjà reçu un traitement anti CTLA-4 peuvent être inscrits, à condition que les conditions suivantes soient remplies :
  • Dernière dose d’anti-CTLA-4 au moins 6 semaines avant C1
  • Aucun antécédent d’effets indésirables graves d’origine immunologique liés aux anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3/4)
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, les interférons, l’interleukine 2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue, avant C1 ; Un traitement préalable avec des vaccins contre le cancer est autorisé.
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant C1.