Étude de l'E7386 en association avec d'autres médicaments anticancéreux chez des participants atteints d'une tumeur solide

Il s’agit d’une étude ouverte et randomisée sur l’E7386 en association avec d’autres médicaments anticancéreux chez des sujets atteints de tumeurs solides.

L’E7386 est un modulateur CBP/bêta-caténine actif par voie orale en cours de développement qui module l’angiogenèse tumorale, altère le microenvironnement immunitaire et inhibe de la croissance tumorale.

Le Lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d’autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFR et les récepteurs KIT et RET.

L’étude est composée de deux parties (phase escalade de dosé, terminée et phase d’expansion). Deux bras concernent le carcinome hépatocellulaire :

Bras expérimental - Partie d’extension de dose - Sous-partie carcinome hépatocellulaire - Lenvatinib uniquement: Administration de lenvatinib 8 mg (participants avec un poids corporel < 60 kg) ou 12 mg (participants avec un poids corporel >= 60 kg), en gélules, par voie orale, une fois par jour en cycles de traitement de 28 jours.

Bras expérimental - Partie d’extension de dose - Sous-partie carcinome hépatocellulaire - E7386 + Lenvatinib: Administration de lenvatinib 8 mg (participants avec un poids corporel < 60 kg) ou 12 mg (participants avec un poids corporel >= 60 kg), capsule, par voie orale QD en association avec l’E7386 deux fois par jour, par voie orale, dans des cycles de traitement de 28 jours.

Critères d’inclusion:

• Participants avec un diagnostic confirmé de carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable avec l’un des critères suivants :
  • Diagnostic histologique ou cytologiquement confirmé de CHC, à l’exclusion des tumeurs fibrolamellaires, sarcomatoïdes ou cholangio-HCC mixtes
  • Diagnostic cliniquement confirmé du CHC selon les critères de l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), y compris la cirrhose de toute étiologie et/ou l’infection chronique par l’hépatite B ou C
• Score de Child-Pugh A. Remarque : si un score de Child-Pugh de 7 ou plus a été observé lors du dépistage ou de l’évaluation initiale, le participant n’est pas éligible et la réévaluation du score de Child-Pugh n’est pas autorisée.
• Participants classés au stade B (non réceptifs à la thérapie locorégionale ou réfractaires à la thérapie locorégionale et non réceptifs à un traitement curatif) ou au stade C selon le système de stadification du cancer du foie de la Barcelona Clinic (BCLC)
• Traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée ou métastatique : participants qui n’ont reçu qu’une seule ligne antérieure de traitement à base d’immuno-oncologie (IO) et qui ont progressé pendant ou après un traitement antérieur avec un traitement à base d’IO, ou les participants inéligibles à l’IO qui n’ont reçu aucun traitement systémique antérieur. Les participants qui ont déjà reçu un traitement par lenvatinib ne sont pas éligibles

Critères d’exclusion :

• Connu pour être positif au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) Remarque : le promoteur a évalué s’il fallait inclure des participants atteints du VIH. Étant donné qu’il s’agit de la première étude combinée de l’E7386 avec le lenvatinib et que le principal mécanisme d’action de l’E7386 est l’immunomodulation du microenvironnement tumoral ainsi que le fait que plusieurs thérapies antirétrovirales ont une interaction médicamenteuse avec les substrats du cytochrome P450 3A (CYP3A), le promoteur a décidé de ne pas inclure ces participants pour le moment. Cependant, d’autres considérations seront prises en compte à l’avenir en fonction de nouvelles données émergentes. Remarque : le dépistage du VIH n’est requis lors de la sélection que lorsque cela est exigé par l’autorité sanitaire locale.
• Les participants présentant une protéinurie sur bandelette urinaire seront soumis à un prélèvement d’urine sur 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants présentant une protéine urinaire >=1 gramme par 24 heures ne seront pas éligibles
• Diagnostiqué avec une carcinose méningée
• Les participants présentant des métastases du système nerveux central ne sont éligibles que s’ils ont été traités précédemment et sont radiologiquement stables (c’est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l’étude par imagerie répétée), cliniquement stables et sans besoin de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l’étude
• Atteinte lymphangitique pulmonaire entraînant un dysfonctionnement pulmonaire nécessitant un traitement actif, notamment l’utilisation d’oxygène
• L’une des maladies/affections osseuses suivantes :
  • T-score < moins (-) 3,0 au niveau de la hanche totale gauche ou droite, du col du fémur gauche ou droit ou de la colonne lombaire (L1-L4) tel que déterminé par absorptiométrie à rayons X en double énergie (DXA). Les participants avec un T-score < -2,5 à -3,0 ne peuvent être inclus que si le traitement par un bisphosphonate (par exemple, l’acide zolédronique) ou le dénosumab a été commencé au moins 14 jours et pas plus de 6 mois avant la première dose du médicament à l’étude
  • Maladie métabolique osseuse, telle que l’hyperparathyroïdie, la maladie de Paget ou l’ostéomalacie
  • Hypercalcémie symptomatique nécessitant un traitement par bisphosphonates
  • Antécédents de fracture dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude
  • Métastase osseuse nécessitant une intervention orthopédique
  • Métastases osseuses non traitées par bisphosphonate ou denosumab. Les participants peuvent être inclus si le traitement par bisphosphonate ou denosumab a été commencé au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l’étude. Les participants ayant déjà présenté des lésions osseuses solitaires contrôlées par radiothérapie sont éligibles
  • Antécédents de fracture vertébrale symptomatique par fragilité ou de toute fracture par fragilité de la hanche, du bassin, du poignet ou d’un autre endroit (définie comme toute fracture sans antécédents de traumatisme ou due à une chute d’une hauteur debout ou moins)
  • Fracture vertébrale morphométrique modérée (diminution de 25 à 40 % de la hauteur de n’importe quelle vertèbre) ou sévère (diminution de plus de 40 % de la hauteur de n’importe quelle vertèbre) au départ
• Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou utilisation d’anticoagulants nécessitant une surveillance du rapport international normalisé (RIN) thérapeutique (par exemple, warfarine ou agents similaires). Le traitement par héparine de bas poids moléculaire et inhibiteurs du facteur X est autorisé.
• Présente une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade 3 ou supérieur
• Antécédents d’encéphalopathie hépatique dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude