[NIVO-ALCL] Etude du NIVOLUMAB chez les patients adultes et pédiatriques porteurs d'un lymphome anaplasique à grandes cellules récidivant/​réfractaire

Il s’agit d’un essai de phase II sur le nivolumab pour le lymphome anaplasique à grandes cellules récidivant/réfractaire chez l’enfant et l’adulte, pour l’évaluation de la réponse chez les patients atteints de maladie évolutive (cohorte 1) ou comme immunothérapie de consolidation chez les patients en rémission complète après rechute (cohorte 2).

Le Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

L’étude est composée d’un bras unique avec deux cohortes:

Cohorte 1: Durée totale du traitement (induction + entretien) = 24 mois

• Induction : Administration de nivolumab 3 mg/kg (dose unitaire maximale : 240 mg) par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines jusqu’à rémission complète.
• Entretien : Administration de nivolumab 3 mg/kg (dose unitaire maximale : 240 mg ) par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.

Cohorte 2: Durée totale du traitement (induction + entretien) = 24 mois

• Induction : Administration de nivolumab 3 mg/kg, par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines pour 4 doses (Semaine 0, Semaine 2, Semaine 4 et Semaine 6)
• Entretien : Administration de nivolumab 3 mg/kg toutes les 4 semaines, pour 25 doses, à partir de la semaine 8 (14 jours après la dernière dose d’induction).

Critères d’inclusion:

• Preuve histologiquement confirmée de lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ récidivant/réfractaire. Si la biopsie n’a pas pu être réalisée, le statut en rechute/réfractaire doit être confirmé par analyse moléculaire lorsque cela est possible (augmentation de la PCR quantitative MRD à 2 mesures consécutives qualifiante d’augmentation significative selon le même laboratoire de référence, avec signes et symptômes cliniques évocateurs d’une maladie évolutive). ). Dans ce cas, le statut de rechute/réfractaire doit être examiné et confirmé par l’investigateur coordinateur international.
• Une courte cure de stéroïdes est autorisée au début du traitement par Nivolumab si cela est cliniquement indiqué.
• Statut de performance : Statut de performance de Karnofsky (pour les patients âgés de plus de 12 ans) ≥ 40 %.
• Les patients qui auront déjà reçu une GCSH allogénique pourront être inclus si cela est cliniquement indiqué (voir les critères de non-inclusion concernant la GCSH allogénique antérieure). Dans ce cas, l’inclusion de l’étude doit être confirmée par l’investigateur coordinateur international.
• Cohorte 1 :
  • Maladie évolutive mesurable avec au moins une lésion mesurant plus de 1,5 cm et/ou maladie évaluable au PET-CT
  • Traitement antérieur comprenant une chimiothérapie et un inhibiteur d’ALK ou du brentuximab vedotin, si disponible.
• Cohorte 2 : (Dans ce cas, le nivolumab pendant 24 mois serait considéré comme une immunothérapie de consolidation plutôt que comme une HSCT).
  • Réponse complète (disparition de toute maladie sauf détection éventuelle de MRD dans le sang et/ou la moelle osseuse) avec un traitement continu d’au moins 2 mois par un inhibiteur d’ALK ou du brentuximab vedotin, si disponible associé ou non à une chimiothérapie
  • Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ récidivant/réfractaire à haut risque pour lequel une greffe de cellules souches hématopoïétiques est envisagée après une RC.

Critères d’exclusion:

• Patients ayant déjà subi une HSCT allogénique moins de 3 mois avant l’inclusion de l’étude
• Patients ayant déjà subi une GCSH allogénique et toute maladie active du greffon contre l’hôte (GVHD) et/ou toute GVHD antérieure de grade 3 ou 4 selon l’International Bone Marrow Transplant Registry (ITBMR)
• Transplantation d’organe antérieure
• Une hémophagocytose importante dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions lymphatiques ou le foie doit être discutée avec le promoteur coordonnateur avant l’inclusion
• Présence de toute toxicité ≥ CTCAE grade 2 liée au traitement, à l’exception de l’alopécie, de la fatigue et de la neuropathie périphérique.
• Sujets présentant une autre pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d’équivalents prednisone par jour) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l’administration du médicament à l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d’équivalents quotidiens en prednisone sont autorisées en l’absence de maladie auto-immune active.