Etude ouverte comparant le GLOFITAMAB et le POLATUZUMAB VEDOTIN + RITUXIMAB, le CYCLOPHOSPHAMIDE, la DOXORUBICINE et la PREDNISONE par rapport au Pola-R-CHP chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B non traités auparavant

Il s’agit d’une étude de phase III, multicentrique, randomisée et ouverte comparant l’efficacité et l’innocuité du Glofitamab (RO7082859) en association avec le Polatuzumab Vedotin Plus Rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (Pola-R-CHP) par rapport au Pola-R-CHP chez les patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B non traités auparavant.

Le Glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique anti-CD20 / anti-CD3 humanisé en cours de développement.

Le Polatuzumab Vedotin est un conjugué anticorps-médicament composé d’un anticorps monoclonal dirigé contre le CD79b couplé à l’agent cytotoxique monométhyl auristatine E. L’antigène CD79b est présent sur la surface des lymphocytes B prolifératifs dont les cellules du lymphome diffus à grandes cellules B. L’agent cytotoxique monométhyl auristatine E est couplé à l’anticorps monoclonal. Les données non cliniques suggèrent que le conjugué anticorps-médicament se lie aux cellules tumorales exprimant le CD79b. Le conjugué est ensuite internalisé et l’agent cytotoxique est libéré à l’intérieur de la cellule. Le monométhyl auristatine E se lie aux microtubules inhibant la division cellulaire, induisant par la suite une mort cellulaire apoptotique.

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

Le Cyclophosphamide est un agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s’agit d’une « pro-drogue » qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l’activité anti-tumorale : alkylation des brins d’ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.

La Doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l’inhibition de la topo-isomérase II, l’intercalation avec les polymérases de l’ADN et de l’ARN, l’inhibition de l’hélicase et la formation de radicaux libres.

L’étude est composée de deux bras:

Bras expérimental - Glofitamab + Pola-R-CHP: Administration de glofitamab par voie intraveineuse + polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, par voie intraveineuse + prednisone, par voie orale (Pola-R-CHP).

Bras comparateur actif - Pola-R-CHP: Administration de polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, par voie intraveineuse + prednisone, par voie orale (Pola-R-CHP).

Critères d’inclusion:

• Participants non traités auparavant atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, CD20-positif
• Score de l’indice pronostique international (IPI) 2 à 5
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) >/= 50 % lors d’une acquisition cardiaque à plusieurs portes (MUGA) ou d’un échocardiogramme cardiaque (ECHO)
• Test VIH négatif au dépistage avec exceptions telles que définies par le protocole
• Antigène SARS-CoV-2 ou test PCR négatif

Critères d’exclusion:

• Transplantation antérieure d’organe solide
• Neuropathie périphérique actuelle de grade > 1 à l’examen clinique ou forme démyélinisante de la maladie de Charcot-Marie-Tooth
• Antécédents de lymphome indolent (par exemple, lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, macroglobulinémie de Waldenstrom)
• Diagnostic actuel des éléments suivants : lymphome folliculaire de grade 3B, transformations de lymphomes indolents à cellules B (par exemple, lymphome folliculaire transformé de novo), lymphome médiastinal de la zone grise, lymphome médiastinal primitif (thymique) à grandes cellules B, lymphome de Burkitt, lymphome primitif à grandes cellules B des sites immuno-privilégiés (englobant le lymphome primitif diffus à grandes cellules B du SNC, le lymphome primitif à grandes cellules B de la vitréorétine et le lymphome primitif à grandes cellules B du testicule), lymphome diffus à grandes cellules B à épanchement primaire, DLBCL cutané primaire)
• Lymphome primaire ou secondaire du SNC au moment du recrutement ou antécédents de lymphome du SNC
• Traitement préalable avec des agents immunothérapeutiques systémiques
• Utilisation antérieure de tout anticorps monoclonal à des fins de traitement du cancer dans les 3 mois suivant le début du cycle 1
• Radiothérapie préalable de la région médiastinale/péricardique
• Traitement antérieur du DLBCL, à l’exception des corticostéroïdes
• Utilisation de corticostéroïdes > 50 mg/jour de prednisone ou équivalent, à des fins autres que le contrôle des symptômes du lymphome
• Infection virale Epstein-Barr active chronique connue ou suspectée
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive