Étude de l'E7386 en association avec d'autres médicaments anticancéreux chez des participants atteints d'une tumeur solide

Il s’agit d’une étude ouverte et randomisée sur l’E7386 en association avec d’autres médicaments anticancéreux chez des sujets atteints de tumeurs solides.

L’E7386 est un modulateur CBP/bêta-caténine actif par voie orale en cours de développement qui module l’angiogenèse tumorale, altère le microenvironnement immunitaire et inhibe de la croissance tumorale.

Le Lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d’autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFR et les récepteurs KIT et RET.

L’étude est composée de deux parties (phase escalade de dosé, terminée et phase d’expansion). Un bras concerne le cancer colorectal:

Bras expérimental - Partie d’extension de dose - Sous-partie cancer colorectal - E7386 + Lenvatinib: Administration d’E7386, deux fois par jour par voie orale en association avec le lenvatinib 20 mg, par voie orale, une fois par jour, dans des cycles de traitement de 28 jours.

Critères d’inclusion:

• Avoir reçu au moins 2 traitements antérieurs (ne dépassant pas 4 traitements antérieurs) ou ne pas avoir pu tolérer le traitement standard et avoir reçu les thérapies antérieures suivantes dans le contexte métastatique si elles sont approuvées et disponibles localement (ont progressé avec au moins 1 traitement antérieur dans le contexte métastatique ou ne pouvaient pas tolérer le traitement standard) :
  • la chimiothérapie adjuvante est considérée comme un traitement systémique antérieur s’il existe une progression documentée de la maladie dans les 6 mois suivant la fin du traitement. Remarque : si un participant est jugé intolérant au traitement standard antérieur, il doit avoir reçu au moins 2 cycles de ce traitement. Remarque : les participants qui ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase par voie orale (par exemple, le régorafénib) ne sont pas éligibles.
  • Fluoropyrimidine, irinotécan et oxaliplatine avec ou sans anticorps monoclonal (mAb) anti-VEGF (exemple, bevacizumab) Remarque : la capécitabine est acceptable comme équivalent à la fluoropyrimidine dans un traitement antérieur Remarque : les participants qui ont déjà reçu de la fluoropyrimidine, de l’oxaliplatine et de l’irinotécan dans le cadre du même et unique schéma de chimiothérapie, par exemple FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX, peuvent être éligibles après discussion avec le promoteur
  • Chimiothérapie avec un anticorps monoclonal anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) pour les participants atteints d’un CCR de type sauvage RAS (homologue de l’oncogène viral du sarcome du rat Kirsten [KRAS]/NRAS) Remarque : les participants de type sauvage atteints de lésions de CCR droites ou gauches qui n’ont peut-être pas été traités par un anticorps monoclonal anti-EGFR conformément aux directives locales sont éligibles
  • Inhibiteur de BRAF (en association avec le cétuximab ± binimetinib) pour les tumeurs mutées BRAF V600E
  • Inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour les participants atteints d’un cancer colorectal à instabilité microsatellite élevée (MSI-H).

Critères d’exclusion :

• Connu pour être positif au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) Remarque : le promoteur a évalué s’il fallait inclure des participants atteints du VIH. Étant donné qu’il s’agit de la première étude combinée de l’E7386 avec le lenvatinib et que le principal mécanisme d’action de l’E7386 est l’immunomodulation du microenvironnement tumoral ainsi que le fait que plusieurs thérapies antirétrovirales ont une interaction médicamenteuse avec les substrats du cytochrome P450 3A (CYP3A), le promoteur a décidé de ne pas inclure ces participants pour le moment. Cependant, d’autres considérations seront prises en compte à l’avenir en fonction de nouvelles données émergentes. Remarque : le dépistage du VIH n’est requis lors de la sélection que lorsque cela est exigé par l’autorité sanitaire locale.
• Les participants présentant une protéinurie sur bandelette urinaire seront soumis à un prélèvement d’urine sur 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants présentant une protéine urinaire >=1 gramme par 24 heures ne seront pas éligibles
• Diagnostiqué avec une carcinose méningée
• Les participants présentant des métastases du système nerveux central ne sont éligibles que s’ils ont été traités précédemment et sont radiologiquement stables (c’est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l’étude par imagerie répétée), cliniquement stables et sans besoin de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l’étude
• Atteinte lymphangitique pulmonaire entraînant un dysfonctionnement pulmonaire nécessitant un traitement actif, notamment l’utilisation d’oxygène
• L’une des maladies/affections osseuses suivantes :
  • T-score < moins (-) 3,0 au niveau de la hanche totale gauche ou droite, du col du fémur gauche ou droit ou de la colonne lombaire (L1-L4) tel que déterminé par absorptiométrie à rayons X en double énergie (DXA). Les participants avec un T-score < -2,5 à -3,0 ne peuvent être inclus que si le traitement par un bisphosphonate (par exemple, l’acide zolédronique) ou le dénosumab a été commencé au moins 14 jours et pas plus de 6 mois avant la première dose du médicament à l’étude
  • Maladie métabolique osseuse, telle que l’hyperparathyroïdie, la maladie de Paget ou l’ostéomalacie
  • Hypercalcémie symptomatique nécessitant un traitement par bisphosphonates
  • Antécédents de fracture dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude
  • Métastase osseuse nécessitant une intervention orthopédique
  • Métastases osseuses non traitées par bisphosphonate ou denosumab. Les participants peuvent être inclus si le traitement par bisphosphonate ou denosumab a été commencé au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l’étude. Les participants ayant déjà présenté des lésions osseuses solitaires contrôlées par radiothérapie sont éligibles
  • Antécédents de fracture vertébrale symptomatique par fragilité ou de toute fracture par fragilité de la hanche, du bassin, du poignet ou d’un autre endroit (définie comme toute fracture sans antécédents de traumatisme ou due à une chute d’une hauteur debout ou moins)
  • Fracture vertébrale morphométrique modérée (diminution de 25 à 40 % de la hauteur de n’importe quelle vertèbre) ou sévère (diminution de plus de 40 % de la hauteur de n’importe quelle vertèbre) au départ
• Présente une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade 3 ou supérieur