[Astefania] Étude de l'ATEZOLIZUMAB adjuvant ou placebo et du TRASTUZUMAB EMTANSINE pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ présentant un risque élevé de récidive après un traitement préopératoire

Il s’agit d’une étude de phase III, à deux bras, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de participantes atteintes d’un cancer du sein primitif HER2-positif qui ont reçu une chimiothérapie préopératoire et un traitement dirigé contre HER2, y compris le trastuzumab suivi d’une intervention chirurgicale, avec une découverte de résidus de maladie invasive du sein et/ou des ganglions lymphatiques axillaires.

L’Atézolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Le Trastuzumab emtansine est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé contre le récepteur HER-2 (trastuzumab), conjugué à un cytotoxique dérivé de la maytansine, le DM-1 (agent anti-microtubulaire). Le T-DM1 inhibe le récepteur HER-2 et les voies de signalisation d’aval (dont la voie des MAP kinases) et exerce aussi un effet cytotoxique spécifique sur les cellules tumorales surexprimant HER-2, en libérant après son internalisation le DM1. Les concentrations plasmatiques de DM1 (non libéré en intra-cellulaire) sont faibles (< 10% de la concentration de T-DM1). Le T-DM1 est aussi est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

L’étude est composée de 2 bras :

Comparateur actif - Bras A:

• Placebo par voie intraveineuse, au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, pendant 14 cycles + Trastuzumab Emtansine par voie intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, à la dose de 3,6 mg/kg, pendant 14 semaines (le trastuzumab sera utilisé pour terminer les 14 cycles de traitement de l’étude si le trastuzumab emtansine est interrompu pour une toxicité non considérée comme liée au composant trastuzumab du médicament).

Expérimental - Bras B:

• Atézolizumab administré à la dose de 1 200 mg toutes les trois semaines pendant 14 cycles, par voie intraveineuse + Trastuzumab Emtansine, administré par voie intraveineuse, à la dose de 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 14 semaines (le trastuzumab sera utilisé pour terminer les 14 cycles de traitement de l’étude si le trastuzumab emtansine est interrompu pour une toxicité non considérée comme liée au composant trastuzumab du médicament).

Critères d’inclusion :

• Carcinome mammaire invasif confirmé histologiquement,
• Cancer du sein invasif HER2 positif confirmé centralement,
• Statut PD-L1 et récepteurs hormonaux confirmé de manière centralisée,
• Stade clinique au moment de la présentation de la maladie (avant le traitement néoadjuvant) : cT4/ tout N/M0, tout cT/N2-3/M0 ou cT1-3/N0-1/M0 (les participants avec cT1mi/T1a/T1b/N0 ne sont pas éligibles ),
• Achèvement de la chimiothérapie systémique préopératoire comprenant au moins 9 semaines de taxane et 9 semaines de Trastuzumab (les anthracyclines et/ou d’autres agents ciblant HER2 sont autorisés),
• <= 12 semaines entre la chirurgie primaire et la randomisation.

Critères d’exclusion :

• Cancer du sein de stade IV,
• Patiente en réponse complète selon l’investigateur à la fin du traitement systémique préopératoire,
• Traitement antérieur par Trastuzumab emtansine, ou Atézolizumab, ou d’autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires,
• Antécédents d’exposition à diverses doses cumulatives d’anthracyclines,
• Neuropathie périphérique de grade actuel >=2.