Etude sur le TISLELIZUMAB en association avec des agents expérimentaux chez des participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

Il s’agit d’une étude ouverte de phase 2 à plusieurs bras sur le tislelizumab en association avec des agents expérimentaux avec ou sans chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non traité auparavant, localement avancé, non résécable ou métastatique. Cette étude est structurée comme un protocole principal avec des sous-études distinctes. La sous-étude 1 inclut des participants atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avec une expression élevée de PD-L1 (≥ 50 %), et la sous-étude 2 inclut des participants atteints d’un CPNPC avec une expression faible ou négative (PD-L1) (< 50 %).

Le Tislelizumab est un anticorps monoclonal anti PD1 ayant reçu l’approbation de la Commission Européenne.

Le BGB-A445 est un agoniste de l’anticorps monoclonal OX40 en cours de développement. OX40 est un récepteur costimulateur immunitaire, exprimé sur les lymphocytes T CD4 + et CD8 + activés , qui favorise la prolifération et la survie des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral.

Le LBL-007 est un anticorps monoclonal IgG4 entièrement humain anti LAG-3 en cours de développement.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le Paclitaxel ou le Nab paclitaxel sont des poisons du fuseau de la famille des taxanes. Le Paclitaxel inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

Le BGB-15025 est un inhibiteur puissant et sélectif de HPK1, régulateur négatif de la signalisation des récepteurs des lymphocytes T et de l’activation des lymphocytes T et B en cours de développement.

Cette étude est composée de deux sous-études, chacune ayant 4 bras randomisés:

Sous-étude 1 - Bras expérimental 1A: Tislélizumab + BGB-A445 administrés par voie intraveineuse.

Sous-étude 1 - Bras expérimental 2A: Tislélizumab + LBL-007 administrés par voie intraveineuse.

Sous-étude 1 - Bras expérimental 3A: Tislélizumab administré par voie intraveineuse + BGB-15025 administré par voie orale.

Sous-étude 1 - Bras de référence: Tislelizumab seul administré par voie intraveineuse.

Sous-étude 2 - Bras expérimental 1B: Tislelizumab + chimiothérapie adaptée à l’histologie au choix de l’investigateur + BGB-A445 administrés par voie intraveineuse.

Sous-étude 2 - Bras expérimental 2B: Tislelizumab + chimiothérapie adaptée à l’histologie au choix de l’investigateur + LBL-007 administrés par voie intraveineuse.

Sous-étude 2 - Bras expérimental 3B: Tislelizumab + chimiothérapie adaptée à l’histologie au choix de l’investigateur adminsitrés par voie intraveineuse + BGB-15025 administré par voie orale.

Sous-étude 2 - Bras de référence: Tislelizumab + chimiothérapie adaptée à l’histologie, choix de l’investigateur, administrés par voie intraveineuse.

Critères d’inclusion:

• Cancer bronchique non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement (non épidermoïde ou squameux) localement avancé ou récurrent et non éligible à une chirurgie curative et/ou à une chimioradiothérapie définitive, ou CPNPC métastatique.
• Aucun traitement systémique antérieur administré comme traitement primaire du CPNPC métastatique. Une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure ou une chimioradiothérapie/radiothérapie adjuvante définitive pour une maladie localement avancée est autorisée à condition que la dernière dose de chimiothérapie et/ou de radiothérapie ait eu lieu au moins 6 mois avant la randomisation/l’inscription.
• Expression tumorale évaluable de PD-L1 telle que déterminée par un laboratoire local ou par un laboratoire central sur du tissu tumoral archivé ou une biopsie fraîche. Les patients dont l’expression de PD-L1 est inconnue ne seront pas éligibles pour cette étude.

Critères d’exclusion:

• Cancer du poumon mixte à petites cellules.
• Participants présentant des mutations exploitables connues (y compris, mais sans s’y limiter, les mutations EGFR, ALK, BRAF, RET et ROSI) pour lesquelles un traitement ciblé est disponible selon la norme de soins locale.
• Traitement antérieur par anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-TIGIT, anti-LAG-3 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant la costimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires. Remarque: Les patients ayant déjà reçu des traitements néoadjuvants, adjuvants ou immuno-oncologiques ciblant PD-1 ou PD-L1 en consolidation sont éligibles s’il y a eu un intervalle sans traitement ≥ 6 mois depuis la dernière dose de traitement immuno-oncologique avant récidive radiologique de la maladie.
• Maladie leptoméningée active ou métastases cérébrales non contrôlées et non traitées, ou maladies auto-immunes actives.