[NIPISAFE] Étude de deux schémas thérapeutiques combinés de NIVOLUMAB et d'IPILIMUMAB chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique dMMR et/ou MSI

L’objectif de cette étude de phase 2 est d’identifier un schéma d’association de nivolumab et d’ipilimumab avec un niveau élevé d’activité clinique, mais avec une toxicité plus faible chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique MSI/dMMR.

Le Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

L’Ipilimumab est un anticorps monoclonal utilisé dans le traitement du mélanome. C’est un anticorps inhibiteur du point de contrôle CTLA-4 des lymphocytes T, point de contrôle qu’activent certains cancers pour diminuer l’efficacité du lymphocyte.

L’étude est composée de deux groupes :

Le bras expérimental A : Traitement pendant 108 semaines (un cycle = 12 semaines ; 9 cycles) :

• Nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines (27 perfusions)
• Ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines (18 perfusions) pour un total de 24 mois de traitement (ou moins en cas de progression RECIST (PD) ou de toxicité limitante, selon la première éventualité) .

Le bras comparateur actif B : Traitement pendant 12 semaines (un cycle = 3 semaines ; 4 cycles) :

• Nivolumab 240 mg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 4 cycles de dosage (4 perfusions de nivolumab et ipilimumab),
• Entretien de 96 semaines (un cycle = 4 semaines ; 24 cycles) : Nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines pendant 24 cycles de dosage (24 perfusions) pour un total de 24 mois de traitement (ou moins en cas de progression RECIST (PD) ou de toxicité limitante, selon la première éventualité).

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement ou cytologiquement,
• Maladie avancée ou métastatique documentée ne se prêtant pas à une résection chirurgicale complète,
• Statut tumoral de réparation déficiente des mésappariements (dMMR) et/ou d’instabilité des microsatellites (MSI) défini par : Perte d’expression de la protéine MMR par immunohistochimie avec quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2) et/ou ≥ deux marqueurs instables par amplification en chaîne par polymérase pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27)
• Aucune ou une ligne antérieure de traitement systémique pour la maladie métastatique :
• Aucun traitement systémique préalable ; si le patient a reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant, ce traitement doit être terminé > 6 mois avant le diagnostic de maladie métastatique ou récurrente,
• Maximum une ligne préalable de traitement systémique ; si le patient a déjà reçu une ligne de traitement systémique dans un contexte métastatique et a connu une progression ou si le patient a reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant et a présenté une récidive dans un délai ≤ 6 mois après la fin du traitement.

Critères d’exclusion :

• Métastases cérébrales connues ou métastases leptoméningées,
• Traitement préalable avec un anticorps anti-PD1, anti-mort programmée (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxique associé aux lymphocytes T (CTLA)-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les lymphocytes T voies de co-stimulation ou de points de contrôle immunitaires, y compris un traitement antérieur avec des vaccins antitumoraux ou d’autres agents antitumoraux immunostimulants.