Etude du [177Lu]Lu-NeoB en association avec la CAPECITABINE chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique RH+, HER2- après progression par un traitement endocrinien antérieur en association avec un inhibiteur CDK4/​6

Il s’agit d’un essai de phase I/II, ouvert et multicentrique portant sur le [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine chez des patients adultes présentant un cancer du sein métastatique, porteur d’un récepteur peptidique libérant la gastrine (GRPR) positif, RH positif, HER2 négatif, après progression par un traitement endocrinien antérieur en association avec un inhibiteur CDK4/6. Le [68Ga]Ga-NeoB sera utilisé comme agent d’imagerie dans cette étude. Le [68Ga]Ga-NeoB a montré des performances techniques et diagnostiques favorables pour identifier les tumeurs malignes exprimant le GRPR, à la fois dans les études précliniques et cliniques, avec une bonne qualité d’image permettant une interprétation correcte.

Le [177Lu]Lu-NeoB (gallium NéoB) est un médicament de thérapie par radioligand. Il a montré une grande affinité pour le récepteur peptidique de libération de la gastrine (GRPR) et a une forte capacité à cibler les tumeurs exprimant le GRPR.

La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines.

L’étude est composée de 4 bras:

Bras Expérimental - Dose A : Administration de [177Lu]Lu-NeoB 150 mCi par voie intraveineuse toutes les 6 semaines + Capécitabine par voie orale à la dose de 1 000 mg/m2 deux fois par jour, du Jour 1 à 14 sur les cycles de 21 jours

Bras Expérimental - Dose B : Administration de [177Lu]Lu-NeoB 100 mCi par voie intraveineuse toutes les 3 semaines + Capécitabine par voie orale à la dose de 1 000 mg/m2 deux fois par jour, du Jour 1 à 14 sur les cycles de 21 jours.

Bras Expérimental - Dose C : Administration de [177Lu]Lu-NeoB 200 mCi par voie intraveineuse toutes les 6 semaines + Capécitabine par voie orale à la dose de 1 000 mg/m2 deux fois par jour, du Jour 1 à 14 sur les cycles de 21 jours.

Bras Expérimental - Dose D : Administration de [177Lu]Lu-NeoB 100 mCi par voie intraveineuse toutes les 6 semaines + Capécitabine par voie orale à la dose de 1 000 mg/m2 deux fois par jour, du Jour 1 à 14 sur les cycles de 21 jours.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic documenté histologiquement et/ou cytologiquement de cancer du sein RH+
• Cancer du sein HER2 négatif (selon les directives ASCO-CAP Wolff et al 2018) défini comme un test d’hybridation in situ (ISH) négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si IHC est 2+, un ISH négatif (par exemple, FISH, CISH ou SISH) (basé sur l’échantillon de tissu analysé le plus récemment par un laboratoire local) est requis.
• Pas plus de trois schémas thérapeutiques antérieurs de thérapie endocrinienne (agent unique ou en association avec une thérapie ciblée) dans le contexte métastatique, dont au moins un comprenait une thérapie endocrinienne en association avec un CDK4/6i. En outre:
  • en cas de présence confirmée d’une mutation germinale délétère ou suspectée délétère BRCA1 ou BRCA2, le participant peut également avoir reçu un traitement à base d’inhibiteurs de PARP.
  • en cas de cancer du sein HER2-low (conformément aux directives ASCO-CAP Wolff et al 2018), la participante peut également avoir reçu Enhertu®. Remarque : la progression de la maladie pendant un traitement adjuvant ET (avec ou sans CDK4/6i) ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant (avec ou sans CDK4/6i), sera considérée comme une ligne de traitement.
• Cancer du sein métastatique avec une progression de la maladie confirmée radiologiquement après le traitement le plus récent.
• Le participant présente au moins une lésion cible [selon RECIST 1.1 et sur la base de la tomodensitométrie (ou IRM) avec contraste amélioré] avec une absorption de [68Ga]Ga-NeoB au-dessus du foie lors de la TEP/TDM ou de la TEP/IRM, selon la lecture locale . En outre:
  • Le participant atteint d’une maladie hépatique ou pulmonaire doit montrer une absorption de [68Ga]Ga-NeoB au-dessus du foie comme suit : en cas d’atteinte hépatique (en l’absence d’atteinte pulmonaire), dans ≥ 50 % de toutes les lésions hépatiques mesurables par scanner (RECIST 1.1), en cas d’atteinte pulmonaire (en l’absence d’atteinte hépatique), dans ≥ 50 % de toutes les lésions pulmonaires mesurables par tomodensitométrie (RECIST 1.1)
  • Les participants atteints à la fois d’une maladie hépatique et pulmonaire doivent montrer une absorption de [68Ga]Ga-NeoB au-dessus du foie dans ≥ 50 % de toutes les lésions mesurables par tomodensitométrie, soit dans le foie ou les poumons (RECIST 1.1) et dans au moins une lésion mesurable dans l’organe restant ( poumon ou foie)
• Les participants présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) sont éligibles à condition qu’ils répondent à TOUS les critères suivants :
  • Au moins 2 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l’étude
  • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage
  • Le participant ne reçoit pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques pour les métastases cérébrales au moment du début du traitement de l’étude radioligand.
• Pour la partie de phase I uniquement, la participante doit être en état de ménopause au moment du début du traitement à l’étude:
  • Ovariectomie chirurgicale bilatérale antérieure (avec ou sans hystérectomie)
  • Âge ≥60 ans
  • Âge <60 ans et ≥ 12 mois d’aménorrhée naturelle (spontanée) en l’absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne avec l’hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique et l’estradiol dans la plage postménopausique selon la plage normale locale
  • Personnes âgées de < 60 ans : aménorrhée induite par le traitement pendant > 12 mois avec mesures en série de la FSH et de l’estradiol dans les plages post-ménopausiques (NCCN V4 2023)
  • Personnes âgées de < 60 ans : sous tamoxifène avec mesures en série de la FSH et de l’estradiol dans les plages post-ménopausiques. Remarque : la radiothérapie ovarienne ou le traitement avec un agoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa, par exemple l’acétate de goséréline) n’est pas autorisé pour l’induction d’une suppression ovarienne dans la phase I. .
• Pour la partie Phase II uniquement : La participante est ménopausée selon les critères ci-dessus au moment du début du traitement à l’étude ou la participante est pré/périménopausée au moment du début du traitement à l’étude. L’état préménopausique est défini comme suit :
  • La patiente a eu ses dernières règles au cours des 12 derniers mois OU
  • Si prise de tamoxifène ou de torémifène au cours des 14 derniers jours, FSH et estradiol dans les plages préménopausiques sur des mesures en série OU
  • En cas d’aménorrhée induite par le traitement, la FSH et l’estradiol se situent dans les plages pré-ménopausiques sur des mesures en série. Remarque : le statut périménopausique n’est défini ni comme pré-ménopausique ni comme post-ménopausique (voir la définition ci-dessus).

Critères d’exclusion:

• Participant atteint d’une maladie viscérale symptomatique ou de toute charge de maladie présentant un risque de complications potentiellement mortelles selon le jugement de l’investigateur.
• Le participant a déjà reçu un traitement par chimiothérapie en contexte métastatique (autorisé en contexte néoadjuvant/adjuvant, sauf si une progression ou une récidive s’est produite pendant ou dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante).
• Le participant a déjà reçu un traitement par capécitabine
• La participante a un cancer du sein inflammatoire lors du dépistage.
• Le participant a reçu un traitement antérieur avec un produit radiopharmaceutique thérapeutique
• Radiothérapie externe préalable (EBRT) sur plus de 25 % de la moelle osseuse.
• Le participant présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer considérablement l’absorption des médicaments à l’étude (par exemple, maladies ulcéreuses incontrôlées, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l’intestin grêle) à la discrétion de l’investigateur.
• Le participant a des antécédents ou une pancréatite aiguë en cours dans l’année suivant le dépistage.
• Participant présentant un déficit connu ou des antécédents familiaux de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.