[PRIMAVERA] AZD3470 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux chez les participants atteints de tumeurs malignes hématologiques récidivantes/réfractaires

Il s’agit d’une étude modulaire de phase I/II, ouverte et multicentrique, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance et l’efficacité de l’AZD3470, un inhibiteur de la PRMT5, en monothérapie et en association avec d’autres agents anticancéreux chez des participants atteints d’hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires.

L’AZD3470 est un nouvel inhibiteur de PRMT5 et de la méthylthioadénosine, puissant et sélectif, de seconde génération, en cours de développement.

L’étude comporte pour le moment un module, composé de deux parties:

Module 1 - Partie A (Augmentation de la dose): Administration d’AZD3470 par voie orale jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement.

Module 1 - Partie B (Augmentation/Optimisation de la dose): Administration d’AZD3470 par voie orale jusqu’à la progression progressive, l’apparition d’une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic documenté de lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire confirmé histologiquement selon les critères établis par l’Organisation mondiale de la Santé.
• Doit fournir un échantillon de tissu tumoral FFPE initial afin de satisfaire aux exigences tissulaires minimales pour la détermination de l’expression centrale de MTAP.
• Au moins une lésion de lymphome mesurable radiographiquement et/ou avide de FDG > 1,5 cm.
• Les participants doivent présenter une maladie active récidivante ou réfractaire, documentée, avoir reçu au moins trois traitements antérieurs (dont Brentuximab Vedotin et anti-PD-1) pour le traitement du lymphome de Hodgkin classique, et avoir épuisé tous les traitements disponibles dont le bénéfice clinique est démontré.

Critères d’exclusion:

• Atteinte active du SNC par lymphome, maladie leptoméningée ou compression médullaire.
• Maladie gastro-intestinale active ou autre affection interférant avec le traitement oral.
• L’un des critères cardiaques suivants :
  • QTcF moyen au repos > 470 ms ou anomalies du rythme cliniquement importantes (arythmies ventriculaires et fibrillation auriculaire non contrôlée)
  • Facteurs augmentant le risque d’allongement de l’intervalle QTc ou d’événements arythmiques
  • Interventions ou pathologies cardiaques au cours des 6 derniers mois : pontage aortocoronarien (PAC), intervention coronarienne percutanée (ICP) ou intervention valvulaire cardiaque, implantation d’un stent vasculaire, syndrome coronarien aigu/infarctus du myocarde, angine de poitrine non contrôlée, recours à un traitement anticoagulant pour le traitement des événements thromboemboliques actifs. * Valvulopathie cardiaque sévère
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II à IV
  • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
  • Hypertension non contrôlée
  • Problèmes de perfusion cérébrale tels qu’un accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique (y compris les accidents ischémiques transitoires)
• Antécédents d’hémoptysie ou d’hémorragie significative dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l’étude.
• Nécessite un traitement immunosuppresseur continu, y compris des corticoïdes systémiques.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de MAT2A ou un inhibiteur de PRMT5.