DISITAMAB VEDOTIN associé au PEMBROLIZUMAB vs chimiothérapie dans le cancer urothélial exprimant HER2 non traité auparavant

Il s’agit d’une étude de phase III ouverte, randomisée et contrôlée comparant le disitamab vedotin en association avec le pembrolizumab à une chimiothérapie chez des sujets atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, non traité auparavant, exprimant HER2.

Le Disitamab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (Antibody-Drug-Conjugate, ADC) comprenant un anticorps monoclonal dirigé contre HER2 conjugué via un lieur clivable à l’agent cytotoxique Monomethyl auristatin, en cours de développement.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental: Administration de disitamab vedotin par voie Intra-Veineuse, 1x/ 2 semaines + pembrolizumab 1x/ 6 semaines à la dose de 400mg par voie Intra-Veineuse.

Bras comparateur actif: Administration de gemcitabine 1x/ semaine pendant 2 semaines, associée soit au cisplatine, soit au carboplatine 1x toutes les 3 semaines.

Critères d’inclusion

• Confirmation histopathologique d’un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique (LA/mUC), y compris un carcinome urothélial provenant du bassinet du rein, des uretères, de la vessie ou de l’urètre.
• Le participant ne doit pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour un LA/mUC. Une exception sera faite pour un traitement néoadjuvant ou adjuvant, si une récidive/progression de la maladie est survenue plus de 12 mois après la dernière dose de traitement.
• Expression de HER2 de 1+ ou plus en immunohistochimie .

Critères d’exclusion

• Les antécédents d’effets indésirables d’origine immunologique graves ou potentiellement mortels liés aux inhibiteurs de PD-L1 sont exclus.
• Métastases du système nerveux central et/ou leptoméningées. Les participants présentant des métastases du SNC traitées sont autorisés si toutes les conditions suivantes sont remplies.
• Les métastases du SNC sont cliniquement stables depuis au moins 4 semaines et les examens de référence ne montrent aucun signe d’apparition ou d’aggravation de métastases du SNC.
• Antécédents de maladie auto-immune active ou antérieure ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Traitement antérieur par un agent ciblant un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur.
• Greffe antérieure d’organe solide ou de moelle osseuse.
• Épanchement pleural ou ascite avec symptômes ou nécessitant un traitement symptomatique.
• Traitement antérieur par un agent MMAE ou un traitement anti-HER2