#NCT07407465 #2024-519479-24-00
Colon cancer Rectal cancer Phase 2

[CHIMERA] Trastuzumab-Deruxtecan en première intention, associé à la capécitabine et au bévacizumab, chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique HER2 positif.

Last updated on Feb 14, 2026

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’activité du trastuzumab-deruxtecan, de la capécitabine et du bévacizumab en première ligne, en termes de taux de réponse global, chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ou localement avancé non résécable HER2 positif.

Drugs administered

  • Trastuzumab deruxtecan
    Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
  • Capecitabine
    La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
  • Bevacizumab
    Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Treatment arms

Trastuzumab-deruxtecan, capécitabine, bevacizumab (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental : Trastuzumab-deruxtecan 5,4 mg/kg IV le jour 1 toutes les 3 semaines, capécitabine 1000 mg/m2 par voie orale BID les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines et bevacizumab 7,5 mg/kg IV le jour 1 toutes les 3 semaines, poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement, décision de l’investigateur ou arrêt de l’étude.

Inclusion criterias

  • Présentent un adénocarcinome du côlon ou du rectum documenté histologiquement, initialement métastatique ou localement avancé non résécable.
  • Présence d'une surexpression/amplification HER2 déterminée localement, définie comme IHC 3+ ou 2+/ISH amplifiée sur un tissu tumoral archivé/nouvellement obtenu, selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) pour le cancer gastrique/gastro-œsophagien.
  • Disposer d'un statut RAS connu et d'un statut pMMR/MSS déterminé par des tests locaux standard.
  • Un consentement éclairé écrit a été obtenu du patient/représentant légal avant toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
  • Les patients s'engagent à respecter l'ensemble des procédures et traitements de l'étude. Ils doivent être disponibles pour les traitements et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis au centre participant.
  • Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
  • État de performance ECOG ≤ 2.
  • Espérance de vie de ≥ 3 mois.
  • Les participants doivent accepter de fournir les blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus en paraffine les plus récents (ou au moins 25 lames fraîchement coupées) pour les analyses translationnelles (prélevés avant le premier cycle de traitement). Si aucun tissu archivé n'est disponible pour le test HER2 ou à des fins exploratoires, une biopsie initiale récente d'une lésion tumorale accessible est requise avant le premier jour du cycle 1. La biopsie doit contenir suffisamment de tissu pour l'analyse ; les types de biopsies suivants sont acceptables : résection, excision, biopsie à l'emporte-pièce (lésions cutanées uniquement) et biopsie à l'aiguille.
  • Présenter une maladie mesurable radiographiquement selon les critères RECIST v1.1.
  • Présenter des fonctions hématologiques, hépatiques, rénales, cardiaques et de coagulation adéquates, telles que définies ci-dessous, obtenues au plus tard 7 jours avant l'inclusion (J1 du cycle 1) : • Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³. (L'administration de facteur de croissance des granulocytes est interdite dans la semaine précédant le J1 du cycle 1). • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³. (La transfusion de plaquettes est interdite dans la semaine précédant le J1 du cycle 1). • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques à l'inclusion. • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques). • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL. • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault (en fonction du poids corporel réel). • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % dans les 28 jours précédant l'inclusion. • INR ou temps de prothrombine et TCA ou TCA activé ≤ 1,5 x LSN.
  • Les patients doivent avoir respecté un délai d'élimination adéquat de tout traitement antérieur avant la sélection, défini comme suit : • ≥ 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure. • ≥ 4 semaines après une radiothérapie, y compris une radiothérapie stéréotaxique palliative du thorax. • ≥ 3 semaines après une chimiothérapie anticancéreuse [immunothérapie (traitement sans anticorps)], un traitement par rétinoïdes ou une hormonothérapie. • ≥ 4 semaines après un traitement anticancéreux à base d'anticorps. • ≥ 2 semaines ou 5 demi-vies (la période la plus longue étant retenue) après un traitement par agent ciblé ou petite molécule. • ≥ 6 semaines après l'administration de nitrosurées ou de mitomycine C. • ≥ 1 semaine après l'administration d'inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) approuvés pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (le scanner initial doit être réalisé après l'arrêt de l'ITK). • > 2 semaines après l'administration de chloroquine ou d'hydroxychloroquine. • ≥ 2 semaines après la thérapie de réinfusion d'ascite acellulaire et concentrée (CART), le shunt péritonéal ou le drainage de l'ascite, de l'épanchement pleural ou péricardique.
  • Preuve de ménopause ou test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer ayant une activité sexuelle avec un partenaire masculin non stérilisé. Chez ces femmes, un résultat négatif au test de grossesse sérique (dont la sensibilité doit être d'au moins 25 mUI/mL) doit être disponible lors de la consultation de sélection, ainsi qu'un test de grossesse urinaire à la β-hCG avant chaque administration d'IP. Sont considérées comme femmes en âge de procréer celles qui ne sont pas stérilisées chirurgicalement (c'est-à-dire qui n'ont pas subi de salpingectomie bilatérale, d'ovariectomie bilatérale ou d'hystérectomie totale) ou qui ne sont pas ménopausées. Une femme est considérée comme ménopausée si elle présente une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale.
  • Les patientes en âge de procréer ayant des rapports sexuels avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace, parmi celles présentées dans le tableau 1, dès la sélection des participantes et s'engager à poursuivre cette contraception pendant 7 mois après la dernière administration du produit expérimental. Toutes les méthodes contraceptives ne sont pas hautement efficaces. Les patientes doivent s'abstenir d'allaiter pendant l'étude et pendant les 7 mois suivant la dernière administration du produit expérimental. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant toute la durée de l'étude et la période de sevrage est une méthode contraceptive acceptable si elle est compatible avec le mode de vie habituel de la patiente (la durée de l'essai clinique doit être prise en compte) ; en revanche, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode Ogino et la méthode du retrait ne sont pas acceptables.
  • Les participantes ne doivent ni donner ni prélever d'ovocytes pour leur propre usage depuis leur inclusion dans l'étude et pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant au moins sept mois après la dernière administration du médicament expérimental. Elles doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute cette période. La préservation des ovocytes peut être envisagée avant l'inclusion dans cette étude.
  • Les patients de sexe masculin non stérilisés ayant une activité sexuelle avec une partenaire en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis la sélection jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'IP pour le T-DXd, et pendant 6 mois pour la capécitabine et le bévacizumab. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant toute la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux est une méthode contraceptive acceptable si elle est compatible avec le mode de vie habituel du patient (la durée de l'essai clinique doit être prise en compte) ; en revanche, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du calendrier et la méthode du retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines des patients de sexe masculin d'utiliser également au moins une méthode contraceptive très efficace pendant toute cette période, en utilisant les méthodes recommandées par le protocole. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de concevoir un enfant, de congeler ou de donner du sperme depuis la randomisation/l'inclusion, pendant toute la durée de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose d'IP pour le T-DXd, et pendant 6 mois pour la capécitabine et le bévacizumab. La préservation du sperme devrait être envisagée avant l'inscription à cette étude.
  • less...

Exclusion criterias

  • Les sujets doivent avoir déjà reçu un traitement systémique anticancéreux pour un cancer colorectal métastatique ou localement avancé non résécable, ou avoir participé à un essai clinique interventionnel pour un cancer colorectal métastatique ou localement avancé non résécable. Les sujets ayant reçu un traitement antérieur par fluoropyrimidine, avec ou sans oxaliplatine, pour un cancer colorectal en situation adjuvante ou néoadjuvante, doivent avoir terminé ce traitement plus de 6 mois avant leur inclusion.
  • Les patients présentant une compression médullaire ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives (non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés) sont exclus. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées, désormais asymptomatiques et ne nécessitant plus de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants, peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont rétablis des effets toxiques aigus de la radiothérapie. Un délai minimum de deux semaines doit s'écouler entre la fin de la radiothérapie cérébrale totale et l'inclusion dans l'étude.
  • Ont déjà été traitées par un agent anti-HER2 et/ou un inhibiteur de la topoisomérase I.
  • Présence de l'un des polymorphismes suivants de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPYD), déterminé par des tests de laboratoire locaux : DPYD 2a (c.1905+1G>A) ; DPYD13 (c.1679 T>G) ; DPYD D949V (c.2846 A>T). Les patients français et allemands peuvent bénéficier d'une évaluation initiale de l'uracilemie, comme décrit ci-dessous, malgré la présence de ces polymorphismes.
  • Patients présentant un déficit en enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (uracilemie ≥ 16 ng/mL) (France et Allemagne uniquement).
  • Les patients présentant des toxicités non résolues suite à un traitement anticancéreux antérieur, définies comme une toxicité (autre que l'alopécie) dont le grade n'est pas encore revenu à ≤ 1 ou à l'état initial, peuvent être inclus. Les patients présentant des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à un grade > 2 pendant au moins 3 mois avant l'inclusion/le jour 1 du cycle 1 et prises en charge par un traitement standard) que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur, telles que la neuropathie et la fatigue induites par la chimiothérapie, peuvent être inclus.
  • Patients présentant une hypersensibilité connue au médicament étudié ou à ses excipients.
  • Patients présentant une hypersensibilité connue à d'autres anticorps monoclonaux.
  • Altération de l'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, syndrome de malabsorption ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
  • Présenter des problèmes de toxicomanie ou toute autre affection médicale, telle qu'une affection cardiaque ou psychologique cliniquement significative, qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou avec l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
  • Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde (IDM) survenu dans les 6 mois précédant l'inclusion, ou présentant une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II à IV de la NYHA), sont exclus. Les sujets présentant un taux de troponine supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage (selon les recommandations du fabricant) et ne présentant aucun symptôme myocardique doivent bénéficier d'une consultation cardiologique avant l'inclusion afin d'exclure un IDM.
  • Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) basé sur la moyenne de l'ECG de dépistage à 12 dérivations.
  • Hypertension artérielle symptomatique ou hypertension artérielle non contrôlée, selon l'évaluation de l'investigateur.
  • Antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes, pneumopathie interstitielle diffuse actuelle, ou cas où une pneumopathie interstitielle diffuse suspectée ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
  • Maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, asthme sévère, bronchopneumopathie obstructive chronique [BPCO] sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.).
  • Toute maladie auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) avec atteinte pulmonaire documentée ou suspectée au moment du dépistage doit être un critère d'exclusion. Les détails complets de la maladie doivent être consignés dans le CRF électronique pour les patients inclus dans l'étude.
  • Pneumonectomie antérieure (complète).
  • Un épanchement pleural, une ascite ou un épanchement péricardique nécessitant un drainage, une dérivation péritonéale ou une thérapie de réinfusion d'ascite acellulaire et concentrée (CART).
  • Les patientes enceintes ou allaitantes, ou celles qui envisagent une grossesse, ainsi que les hommes sexuellement actifs qui refusent d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l'étude, sont exclus.
  • Antécédents ou présence concomitante d'un cancer dans les 3 ans précédant l'inclusion dans l'étude. Font exception les cancers cutanés non mélanomiques correctement réséqués, les maladies in situ traitées à visée curative et les autres tumeurs solides ayant fait l'objet d'un traitement à visée curative.
  • Avoir des antécédents d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde, d'angine instable, de pose de stent cardiaque ou autre vasculaire, d'angioplastie ou de chirurgie cardiaque dans les 6 mois précédant l'inclusion (Cycle 1 Jour 1).
  • Avoir des antécédents d'un événement hémorragique important (par exemple, un saignement nécessitant une intervention médicale) au cours des 6 mois précédant l'inscription (cycle 1 jour 1), sauf si la source du saignement a été définitivement traitée.
  • Avoir des antécédents de perforation gastro-intestinale dans les 12 mois précédant l'inscription (cycle 1, jour 1).
  • Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme important ≤ 28 jours avant l’inclusion (≤ 56 jours pour une hépatectomie, une thoracotomie ouverte ou une neurochirurgie majeure) ou anticipation d’un besoin d’intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude.
  • Plaie grave qui ne guérit pas, ulcère ou fracture osseuse.
  • Antécédents de transplantation d'organes, y compris de transplantation de cellules souches allogéniques.
  • Antécédents connus d'infection par le VIH.
  • Infection active, notamment tuberculose, hépatite B et hépatite C. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la PCR ARN du VHC est négative. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB ou une infection résolue (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence d'AgHBs) ne sont éligibles que s'ils répondent aux critères suivants : * AgHBs négatif (depuis plus de 6 mois sans traitement antiviral). * Anti-HBc positif (IgG ou Ig totales). * Absence de cirrhose ou de fibrose à l'imagerie ou à la biopsie antérieure. * Absence de co-infection par le VHC et aucun antécédent de co-infection par le VHC. * Accès à un expert local du VHB pendant et après l'étude. Les patients répondant à tous les critères susmentionnés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter toute réactivation du VHB.
  • Administration d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et les vaccins adénoviraux à réplication déficiente ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de trastuzumab deruxtecan. Remarque : Les patients inclus dans l'étude ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude ni jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament expérimental.
  • Toute affection psychiatrique qui empêcherait de comprendre ou de donner un consentement éclairé et qui limiterait le respect des exigences de l'essai.
  • Utilisation de toute drogue interdite (voir section 7.5).
  • Patient placé sous protection judiciaire, patient légalement institutionnalisé, sous tutelle ou incapable de donner son consentement. (France et Allemagne uniquement).
  • less...
Required conditions
Colon cancer Rectal cancer
Required histologic sub types
Adenocarcinoma
Required disease stage
Locally Advanced Metastatic
Required genetic anomalies
HER2 MSS/pMMR
Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
None
Required previous treatments at advanced or metastatic stage
Systemic Treatment-Naive
Maximum ECOG
2 - Ambulatory and capable of all selfcare but una...
Minimum age
18

Investigating sites

5 sites are currently running this trial

Centre Hospitalier Universitaire Angers Recruiting
4 Rue Larrey 49933 Angers France
Hôpital Privé Jean Mermoz - Ramsay Santé Recruiting
55 Av. Jean Mermoz 69008 Lyon France
Hôpital Saint Louis AP-HP Recruiting
1 Av. Claude Vellefaux 75010 Paris France
Hôpital de la Timone AP-HM Recruiting
264 Rue Saint-Pierre 13005 Marseille France
Centre Hospitalier de Saint-Malo Recruiting
1 Rue de la Marne 35400 Saint-Malo France

Sponsors

The sponsors responsible for this trial

Gruppo Oncologico del Nord-Ovest Lead sponsor
AstraZeneca Collaborator