[GLOBRYTE] Etude évaluant le GLOFITAMAB en monothérapie par rapport au choix de l'investigateur chez les participants atteints d'un lymphome du manteau en rechute/​réfractaire

Il s’agit d’une étude randomisée de phase III, ouverte et multicentrique évaluant le glofitamab en monothérapie par rapport au choix de l’investigateur chez les participants atteints d’un lymphome du manteau en rechute/​réfractaire.

Le Glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique anti-CD20 / anti-CD3 humanisé en cours de développement.

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

La Bendamustine a une action anti-néoplasique et cytocide qui est essentiellement basée sur l’établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l’ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l’ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

Le Lénalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 .

L’étude est composée de deux bras:

Expérimental - Glofitamab en monothérapie :

Deux administrations d’obinutuzumab par voie intraveineuse, à la dose de 1000 mg à partir du J1 du cycle puis administration de glofitamab, par voie intraveineuse, à partir du J8 du cycle 1, pendant 12 cycles (durée du cycle = 21 jours).

Comparateur actif - chimiothérapie aux choix de l’investigateur:

• Chimiothérapie par bendamustine par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours pendant 6 cycles + rituximab par voie intraveineuse, tous les 28 jours pendant un maximum de 6 cycles.
• Ou chimiothérapie par lénalidomide par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à progression de la maladie + rituximab par voie intraveineuse, tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie

Critères d’inclusion:

• Lymphome du manteau confirmé histologiquement, avec documentation soit d’une surexpression de la cycline D1, soit de la présence de t (11:14) dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie en rechute (progression de la maladie après le dernier schéma thérapeutique) ou réfractaire (impossibilité d’obtenir une réponse partielle ou complète du dernier schéma thérapeutique)
• Au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur, y compris un inhibiteur de BTK et une option de traitement systémique supplémentaire
• Au moins une lésion ganglionnaire mesurable bidimensionnellement (définie comme au moins 1,5 cm), ou une lésion extraganglionnaire mesurable bidimensionnellement (au moins 1 cm), telle que mesurée par tomodensitométrie
• Test VIH négatif lors du dépistage

Critères d’exclusion:

• Lymphome du manteau non ganglionnaire
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins (ou aux protéines de fusion liées aux anticorps recombinants) ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins
• Contre-indication à l’obinutuzumab ou au rituximab, ainsi qu’à la bendamustine ou au lénalidomide
• Traitement antérieur par glofitamab ou d’autres anticorps bispécifiques ciblant à la fois CD20 et CD3
• Traitement antérieur par thérapie cellulaire CAR-T
• Lymphome primaire ou secondaire du SNC au moment du recrutement ou antécédents de lymphome du SNC
• Tuberculose suspectée ou latente
• Infection virale Epstein-Barr (EBV) chronique active connue ou suspectée
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
• Antécédents connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• Transplantation antérieure d’organe solide ou greffe de cellules souches allogéniques
• Admissibilité à la transplantation de cellules souches (SCT)
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie cirrhotique du foie