[CARMAN] Traitement par cellules CAR-T pour le lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité

Il s’agit d’un essai portant sur l’intensification précoce du traitement chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau à haut risque par traitement par cellules CAR-T après un traitement d’induction abrégé par Rituximab et Ibrutinib et un traitement d’entretien de 6 mois par Ibrutinib (bras A) par rapport au traitement standard d’induction et d’entretien (bras B).

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

L’Ibrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B. Le rôle essentiel de la BTK dans la signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires à la circulation, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré que l’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes ainsi que la migration cellulaire et l’adhésion au substrat in vitro.

Le KTE-X19 (Tecartus®) est une thérapie par cellules T anti-récepteur d’antigène chimérique (CAR) CD19.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Bras A: La phase d’induction abrégée comprend 2 cycles d’Ibrutinib + Rituximab et 2 cycles d’ibrutinib + R-CHOP pour la réduction tumorale primaire, suivis d’un traitement par cellules CAR-T. En cas de bonne réponse clinique (RP ou RC) après 2 cycles d’ibrutinib + rituximab, l’association ibrutinib + R-CHOP peut être omise. Dans ce cas, un cycle de monothérapie par ibrutinib sera appliqué. Une aphérèse des lymphocytes T sera réalisée après les deux premiers cycles. L’application de KTE-X19 sera réalisée après une chimiothérapie lymphodéplétive par Fludarabine et Cyclophosphamide (FC). Après une récupération hématopoïétique stable, un traitement d’entretien par Ibrutinib sera appliqué pendant 6 mois, mais pas avant le 60e jour après les Car-T. La période de suivi débute après la fin du traitement d’entretien par ibrutinib et dure de 4,5 à 7 ans.

Bras comparateur - Bras B: Les patients plus jeunes (≤ 65 ans) recevront 3 cycles de R-CHOP + Ibrutinib / 3 cycles de R-DHAP en alternance, suivis d’une autogreffe de cellules souches (AGCS). Les patients âgés (≥ 65 ans) recevront 6 cycles de Bendamustine et de Rituximab + Ibrutinib ou de R-CHOP + Ibrutinib sans AGCS. Indépendamment de l’âge, les patients témoins reçoivent 2 ans de traitement d’entretien par Ibrutinib et 3 ans de traitement d’entretien par Rituximab si les directives nationales le prévoient, en plus du traitement d’entretien par Ibrutinib.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic histologiquement confirmé de Lymphome à cellule du manteau selon la classification de l’OMS, avec une surexpression de la cycline D1 ou la présence de t(11;14) documentée.
• Au moins un LCM à haut risque, défini comme :
  • MIPI-c à risque intermédiaire élevé (HI) ou élevé (H) (c.-à-d. MIPI à haut risque indépendamment de Ki-67, ou MIPI à risque intermédiaire et Ki-67 >= 30 % (Ki-67 basé sur la pathologie locale) et/ou
  • Mutation de TP53 et/ou surexpression de TP53 par immunohistochimie (> 50 % des cellules lymphomateuses).
• Aucun traitement antérieur pour LCM.
• Stade II-IV (Ann Arbor)
• Absence de signe d’atteinte du SNC
• Acceptation de ne pas conduire de véhicule à moteur pendant 8 semaines après le traitement par cellules CAR-T.
• Possibilité d’atteindre le site dans les 2 heures en cas de toxicité/urgence.

Critères d’exclusion :

• Antécédents ou présence de troubles du système nerveux central (SNC), tels que troubles convulsifs, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse, œdème cérébral, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
• Antécédents ou maladie auto-immune active (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique) ayant entraîné une lésion d’organe cible ou nécessitant une immunosuppression systémique ou un traitement systémique au cours des deux dernières années.
• Antécédents de thrombose veineuse profonde ou Embolie pulmonaire nécessitant une anticoagulation thérapeutique dans les 6 mois suivant l’inscription
• Déficit immunitaire primaire sévère connu