[VIKTORIA-1] Étude du GEDATOLISIB plus FULVESTRANT avec ou sans PALBOCICLIB vs traitement standard des patientes atteintes d'un cancer du sein RH+/​HER2- avancé ou métastatique

Il s’agit d’un essai clinique de phase 3, ouvert et randomisé, évaluant l’efficacité et l’innocuité du Gédatolisib plus Fulvestrant avec ou sans Palbociclib pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein RH+/HER2- localement avancé ou métastatique, après progression pendant ou après traitement par inhibiteur de CDK4/6 en association avec un traitement par inhibiteur de l’aromatase.

Le Gédatolisib est un inhibiteur pan-PI3K/mTOR administré par voie intraveineuse.

Le Palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont des effecteurs essentiels de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. En bloquant CDK4/6, le cycle cellulaire est bloqué et les cellules cessent de proliférer.

Le Fulvestrant est un antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.

L’Alpélisib est un inhibiteur α-spécifique de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I.

L’étude est composée de 6 bras. Les patients seront évalués pour leur statut PIK3CA, puis randomisés dans les bras de traitement en fonction de leur statut de mutation PIK3CA confirmé.

Expérimental - Bras A - Patients sans mutations PIK3CA : Gédatolisib + Palbociclib + Fulvestrant

• Gédatolisib 180 mg par voie intraveineuse au J1, J8 et J15 de chaque cycle de 28 jours (avec une semaine de pause) + Palbociclib 125 mg par voie orale, quotidiennement pendant 3 semaines (21 jours), suivi d’une semaine d’arrêt + Fulvestrant 500 mg par voie intramusculaire (2 injections de 5 mL), toutes les 2 semaines pendant le cycle 1 (jours 1 et 15), puis toutes les 4 semaines à partir du cycle 2 au jour.

Expérimental - Bras B - Patients sans mutations PIK3CA : Gédatolisib + Fulvestrant

• Gédatolisib 180 mg par voie intraveineuse au J1, J8 et J15 de chaque cycle de 28 jours + Fulvestrant 500 mg par voie intramusculaire (2 injections de 5 mL), toutes les 2 semaines pendant le cycle 1 (jours 1 et 15), puis toutes les 4 semaines à partir du cycle 2 au jour.

Comparateur actif - Bras C - Patients sans mutations PIK3CA : Fulvestrant

• Fulvestrant 500 mg par voie intramusculaire (2 injections de 5 mL), toutes les 2 semaines pendant le cycle 1 (jours 1 et 15), puis toutes les 4 semaines à partir du cycle 2 au jour.

Expérimental - Bras D - Patients avec une mutation PIK3CA : Gédatolisib + Palbociclib + Fulvestrant

• Gédatolisib 180 mg par voie intraveineuse au J1, J8 et J15 de chaque cycle de 28 jours + Palbociclib 125 mg par voie orale, quotidiennement pendant 3 semaines (21 jours), suivi d’une semaine d’arrêt + Fulvestrant 500 mg par voie intramusculaire (2 injections de 5 mL), toutes les 2 semaines pendant le cycle 1 (jours 1 et 15), puis toutes les 4 semaines à partir du cycle 2 au jour.

Comparateur actif - Bras E - Patients avec une mutation PIK3CA : Alpélisib + Fulvestrant

• Alpélisib 300 mg par voie orale (2 comprimés de 150 mg), quotidiennement pendant 4 semaines (28 jours)+ Fulvestrant 500 mg par voie intramusculaire (2 injections de 5 mL), toutes les 2 semaines pendant le cycle 1 (jours 1 et 15), puis toutes les 4 semaines à partir du cycle 2 au jour.

Expérimental - Bras F - Patients avec une mutation PIK3CA : Gédatolisib + Fulvestrant

• Gédatolisib 180 mg par voie intraveineuse au J1, J8 et J15 de chaque cycle de 28 jours + Fulvestrant 500 mg par voie intramusculaire (2 injections de 5 mL), toutes les 2 semaines pendant le cycle 1 (jours 1 et 15), puis toutes les 4 semaines à partir du cycle 2 au jour.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer du sein métastatique ou localement avancé pour les femmes adultes, pré et/ou post-ménopausées, et les hommes adultes,
• Les femmes préménopausées (et périménopausées) peuvent être inscrites si elles se prêtent à un traitement avec un agoniste de la LHRH. Les patients doivent avoir commencé un traitement concomitant par agoniste de la LHRH avant ou au cycle 1, jour 1 et doivent être disposés à le poursuivre pendant toute la durée de l’étude,
• Diagnostic confirmé de récepteurs d’œstrogènes positifs et/ou de récepteurs de progestérone positifs,
• Immunohistochimie HER2 négative documentée selon les directives ASCO-CAP 2018,
• Tissu tumoral frais ou d’archives adéquat pour l’analyse du statut mutationnel de PIK3CA,
• Le sujet doit avoir une documentation de la progression radiologique de la maladie pendant ou après le dernier traitement antérieur et également avoir une maladie radiologiquement évaluable (mesurable et/ou non mesurable) selon RECIST v1.1. Les sujets atteints d’une maladie osseuse uniquement doivent présenter des lésions lytiques ou mixtes lytiques/blastiques qui peuvent être évaluées avec précision. Les lésions blastiques osseuses uniquement sans composant de tissus mous ne sont pas autorisées,
• A progressé pendant ou après un traitement combiné par un inhibiteur de CDK4/6 et un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien (IA).

Critères d’exclusion :

• Traitement préalable avec un inhibiteur de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), un inhibiteur de la protéine kinase B (Akt) ou une cible mécaniste de l’inhibiteur de la rapamycine (mTOR),
• Un traitement antérieur par chimiothérapie et conjugués anticorps-médicaments pour une maladie avancée n’est pas autorisé (une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure est autorisée),
• Plus de 2 lignes de traitement antérieur par une hormonothétapie,
• Maladie osseuse uniquement, blastique, sans composant de tissus mous,
• Sujets atteints de diabète de type 1 ou de diabète de type 2 non contrôlé,
• Métastases cérébrales ou leptoméningées connues et non traitées, ou actives. Les sujets présentant des métastases du système nerveux central (SNC) précédemment traitées peuvent être inscrits à l’étude s’ils répondent aux critères suivants : absence de traitement par stéroïdes ; absence de convulsions et absence de symptômes neurologiques incontrôlés. La maladie doit être stable (confirmée par évaluation radiographique) au moins 4 semaines avant l’inclusion,
• Patients présentant une propagation viscérale symptomatique avancée qui présentent un risque de complications potentiellement mortelles à court terme.