[ROCSAN] Carcinosarcome endométrial ou ovarien récurrent ANTI-PD1 NIRAPARIB

Il s’agit d’une étude internationale multicentrique randomisée de phase II évaluant le dostarlimab en association avec le niraparib versus le niraparib seul, comparé à la chimiothérapie, dans le traitement du carcinosarcome endométrial ou ovarien métastatique ou récidivant après au moins une ligne de chimiothérapie.

Le Niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l’inhibition de l’activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP, provoquant des dommages à l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire.

Le TSR-402 est un anticoprs humanisé d’isotype IgG4 qui se lie aux récepteurs PD 1 et bloque la liaison à ses ligands PD-L1 et PD-L2. L’inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD-1 entraîne l’inhibition de la fonction des cellules-T telle que la prolifération, la production de cytokines et l’activité cytotoxique. Le Dostarlimab potentialise la réponse des cellules-T, dont les réponses immunitaires antitumorales via le blocage de la liaison du récepteur PD-1 à ses ligands PD-L1 et PD-L2

La phase 2 est composée de 3 bras:

Bras expérimental A - Niraparib: Administration de Niraparib, à la dose de 200 mg ou 300 mg, une fois par jour par voie orale.

Bras expérimental B - Niraparib + TSR-042 (Dostarlimab): Administration de Niraparib, à la dose de 200 mg ou 300 mg, une fois par jour par voie orale + TSR042, par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours à la dose de 500 mg pendant les 4 premiers cycles, puis à la dose de 1 000 mg le jour 1 de chaque cycle de 42 jours.

Bras comparateur actif C - Chimiothérapie: Administration du traitement standard par chimiothérapie:

• Doxorubicine, à la dose de 60 mg/m², par voie intraveineuse, tous les 21 jours
• Paclitaxel, à la dose de 80 mg/m², par voie intraveineuse, Jours 1, 8, 15 tous les 28 jours
• Gemcitabine, à la dose de 800 mg/m², par voie intraveineuse, Jours 1, 8 tous les 21 jours

La phase 3 comporte un bras uniques:

Bras Niraparib plus TSR-042

Critères d’inclusion :

• Carcinosarcome utérin ou ovarien progressif ou récidivant (tumeur mixte müllérienne maligne - MMMT).
• Le diagnostic principal doit être confirmé histologiquement et un examen anatomopathologique central de la tumeur initiale ou une biopsie en cas de récidive sera effectué
• Échantillons tumoraux obligatoires : Disponibilité d’échantillons tumoraux provenant d’un bloc de tissu tumoral FFPE d’archives récemment (datant de moins de 3 mois) ou accord pour une nouvelle biopsie tumorale si la lésion est réceptive, avec une cellularité ≥ 20 % et une surface tumorale ≥ 8 mm².
• Maladie évolutive telle que définie par RECIST 1.1, dans les 12 mois suivant le dernier cycle de chimiothérapie.
• Échec après ≥ 1 traitement antérieur à base de platine, qui peut avoir été administré en situation adjuvante.
• Le patient doit avoir reçu un traitement chimiothérapeutique antérieur pour la prise en charge du carcinosarcome, qui peut avoir inclus une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie, et/ou un traitement de consolidation/d’entretien.
• Le patient peut poursuivre son traitement par corticoïdes tant que sa dose est stable et ≤ 10 mg/jour (équivalent prednisone) pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement.
• Patiente capable de prendre des médicaments par voie orale.

Critères d’exclusion :

• Non inclus dans un essai clinique interventionnel (à l’exception des essais biologiques qui doivent être validés par le promoteur)
• Traitement antérieur par niraparib, autre traitement par PARPi ou inhibiteurs de PD1/PDL-1.
• Traitement antérieur par la chimiothérapie sélectionnée comme groupe témoin par l’investigateur.
  • Un traitement antérieur par paclitaxel administré toutes les trois semaines est autorisé pour les patients recevant du paclitaxel hebdomadaire.
  • Un traitement antérieur par paclitaxel hebdomadaire est autorisé s’il a été utilisé en première intention et s’il remonte à plus de 6 mois depuis la dernière dose de paclitaxel hebdomadaire.
  • L’administration hebdomadaire préalable de paclitaxel en cas de rechute n’est pas autorisée.
• Patientes ayant reçu plus de 3 chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour la prise en charge d’un carcinosarcome utérin ou ovarien.
• Symptômes ou signes d’obstruction gastro-intestinale nécessitant une nutrition ou une hydratation parentérale, ou tout autre trouble ou anomalie gastro-intestinal, y compris des difficultés à avaler, susceptible d’interférer avec l’absorption du médicament.
• Le patient a présenté une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 connue due à une chimiothérapie antérieure ayant persisté plus de 4 semaines et liée au traitement le plus récent.
• Le patient ne doit pas avoir d’antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie aiguë myéloïde (LAM).
• Métastases symptomatiques du SNC ou carcinose leptoméningée.