[RAINBO- MMRd-GREEN] Affiner le traitement adjuvant du cancer de l'endomètre en fonction des caractéristiques moléculaires

Il s’agit d’un essai randomisé international, multicentrique, de phase III, dans lequel une radiothérapie externe pelvienne adjuvante associée et suivie de durvalumab pendant un an est comparée à une radiothérapie externe pelvienne adjuvante avec ou sans chimiothérapie. Cette étude de phase III fait partie du programme RAINBO. Il s’agit d’affiner le traitement adjuvant du cancer de l’endomètre en fonction des caractéristiques moléculaires. Il comprend 4 essais évaluant de nouveaux traitements adjuvants chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre. Cette fiche concerne l’essai MMRd-GREEN.

Le Durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

L’étude est composée de 2 bras randomisés:

Bras expérimental - radiothérapie adjuvante associée et suivie de Durvalumab: Administration d’une radiothérapie externe pelvienne à la dose de 45.0-48.6 Gy; 1.8-2.0 Gy par fraction, 5 fractions par semaine (la curiethérapie vaginale doit être envisagé chez les patientes présentant une atteinte stromale cervicale documentée et/ou une invasion de l’espace lymphovasculaire substantielle) + Durvalumab par voie intraveineuse à la dose de 1 500 mg une fois toutes les 4 semaines, pendant 1 an au total - 13 cycles

Bras contrôle - radiothérapie externe pelvienne adjuvante +/- chimiothérapie: Administration d’une Radiothérapie externe pelvienne à la dose de 45.0-48.6 Gy; 1.8-2.0 Gy par fraction, 5 fractions par semaine (la curiethérapie vaginale doit être envisagé chez les patientes présentant une atteinte stromale cervicale documentée et/ou une invasion de l’espace lymphovasculaire substantielle) + Chimiothérapie, de préférence concomitante et adjuvante selon le schéma PORTEC-3 (2 cycles de Cisplatine IV 50 mg/m² au cours de la 1ère et de la 4ème semaine de la radiothérapie externe pelvienne, suivis de 4 cycles de Carboplatine IV AUC 5 et de Paclitaxel 175 mg/m² à 21 j d’intervalle).

Critères d’inclusion généraux du programme RAINBO:

• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l’endomètre (des histotypes suivants : carcinome endométrioïde de l’endomètre, carcinome séreux de l’endomètre, carcinome utérin à cellules claires, carcinome endométrial dédifférencié et indifférencié, carcinosarcome utérin et carcinomes mixtes de l’endomètre des histotypes susmentionnés) ;
• Hystérectomie et salpingo-ovariectomie bilatérale avec ou sans lymphadénectomie ou biopsie du ganglion sentinelle, sans maladie résiduelle macroscopique après chirurgie ;
• Absence de métastases à distance ;
• Début prévu du traitement adjuvant (le cas échéant) dans les 10 semaines suivant la chirurgie.

Critères d’inclusion spécifiques à MMRd-GREEN:

• Cancer de l’endomètre présentant un déficit de réparation des mésappariements
• CE de stade IB/II confirmé histologiquement avec atteinte du myomètre ou du stroma cervical et invasion de l’espace lymphovasculaire OU cancer de l’endomètre de stade III OU stade IVA avec atteinte pelvipéritonéale limitée.
• Poids corporel > 30 kg

Critères d’exclusion généraux du programme RAINBO:

• Radiothérapie pelvienne antérieure.

Critères d’exclusion spécifiques à MMRd-GREEN

• Mutation(s) pathogène(s) du gène POLE ;
• Antécédents de transplantation d’organe allogénique ;
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PDL-1, y compris le durvalumab
• Antécédents d’immunodéficience primaire active.