#NCT06346197 #2023-506291-28-00
Stomach and esophageal cancer Phase 3

[CIME] Association d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans les adénocarcinomes œsogastriques MSI/dMMR localement avancés ou métastatiques

Last updated on Jan 5, 2026

CIME est une étude multicentrique, randomisée, comparative et ouverte de phase III visant à comparer la survie des patients atteints d’un adénocarcinome œsogastrique localement avancé ou métastatique MSI-H/dMMR traités par une bi-immunothérapie (bras expérimental) par rapport au traitement standard actuel (FOLFOX/XELOX + nivolumab : bras standard).

Drugs administered

  • Xelox
    Protocole de chimiothérapie qui comprend de l’oxaliplatine (dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants) et de la capécitabine.
  • Balstilimab
    Anticorps monoclonal anti-PD-1 en cours de développement. Il agit sur un point de contrôle immunitaire (checkpoint) PD-1. En bloquant PD-1, le balstilimab réactive le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et attaque les cellules cancéreuses.
  • Botensilimab
    Anticorps monoclonal dirigé contre CTLA-4, en cours de développement. Il appartient à la famille des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (immune checkpoint inhibitors). En bloquant CTLA-4, le botensilimab renforce l’activation des lymphocytes T, permettant au système immunitaire d’attaquer plus efficacement les cellules cancéreuses.
  • Folfox
    Protocole comprenant l’administration de 2 médicaments : 5-Fluoro-uracile associé à l’acide folique ELOXATINE (Oxaliplatine).
  • Nivolumab
    Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Treatment arms

Bras expérimental : Les patients reçoivent une bi-immunothérapie par botensilimab (75 mg IV toutes les 6 semaines, jusqu’à 4 doses) et balstilimab (240 mg IV toutes les 2 semaines) jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant une durée maximale de 2 ans. Ce bras évalue l’association expérimentale de deux anticorps.

Bras standard : Les patients reçoivent soit le protocole FOLFOX (oxaliplatine, leucovorine, fluorouracile) toutes les 2 semaines, soit le protocole XELOX (oxaliplatine + capécitabine) toutes les 3 semaines, en association avec le nivolumab (240 mg IV toutes les 2 semaines ou 360 mg IV toutes les 3 semaines) jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant une durée maximale de 24 mois. Comparateur actif.

Inclusion criterias

  • Patient atteint d'un adénocarcinome gastrique, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'œsophage avancé ou métastatique MSI-H/dMMR, HER2 négatif dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 5.
  • Le patient sera traité par une thérapie de première ligne pour une maladie localement avancée/métastatique.
  • Aucun traitement antérieur par chimiothérapie pour une maladie localement avancée ou métastatique. Remarque : une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante est autorisée à condition qu’un délai de six mois se soit écoulé entre la fin de la chimiothérapie adjuvante et la récidive.
  • Maladie mesurable (en dehors de tout champ irradié au cours des 6 derniers mois) définie comme au moins une lésion unidimensionnelle pouvant être mesurée avec précision à ≥ 10 mm par tomodensitométrie selon RECIST V1.1 (Annexe 01).
  • Les lésions destinées à faire l'objet d'une biopsie ne doivent pas être définies comme des lésions cibles.
  • Les lésions précédemment irradiées ne peuvent être sélectionnées comme lésion cible que si une récidive/PD est documentée après la radiothérapie.
  • Patient de sexe masculin ou féminin âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
  • Patient avec PS ECOG 0 ou 1 (Annexe 02).
  • Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole et doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.
  • Les patients doivent être couverts par une assurance maladie.
  • Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des analyses de laboratoire suivantes : Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L (sans administration de facteurs de croissance dans les 14 jours précédents) Plaquettes ≥ 100 × 10^9/L (sans transfusion dans les 7 jours précédents) Hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion dans les 7 jours précédents) Clairance de la créatinine selon CKD-EPI ≥ 30 mL/min/1,73 m2 Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (ou ≤ 3 × LSN en cas de maladie de Gilbert) ASAT et ALAT ≤ 3 × LSN (ou jusqu’à 5 × LSN en cas de métastase hépatique ou d’infiltration hépatique).
  • Disponibilité d'un échantillon représentatif de tissu tumoral primitif ou métastatique fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (résection ou biopsie) accompagné d'un rapport d'anatomopathologie. Cet échantillon tumoral doit satisfaire aux critères de contrôle de qualité et de quantité suivants : ≥ 30 % de cellules tumorales et une surface tumorale ≥ 5 mm² ou présence d'une lésion biopsiable.
  • Lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible à un échantillonnage percutané ou endoscopique répétable qui permet une biopsie à l'aiguille sans risque inacceptable de complications procédurales importantes, et adaptée à la récupération d'un minimum de 4 carottes avec un diamètre d'aiguille minimum ≥ 16 gauge.
  • Les prélèvements par aspiration à l'aiguille fine et les biopsies osseuses ne répondent pas aux exigences en matière de tissu tumoral.
  • Les lésions tumorales utilisées pour la biopsie ne doivent pas être des lésions cibles RECIST 1.1, sauf en l'absence d'autres lésions biopsiables. Si une lésion cible RECIST est utilisée pour la biopsie, son plus grand diamètre doit être ≥ 2 cm.
  • Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de sélection (dans les 72 heures suivant la première dose des médicaments de l'étude) et doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces à partir de la visite de sélection et jusqu'à : 9 mois après la fin du traitement par oxaliplatine ; 6 mois après la fin du traitement par fluorouracile ; 5 mois après la fin du traitement par nivolumab, botensilimab ou Balstilimab ; 6 mois pour la capécitabine.
  • L'absence de potentiel de procréation est définie comme suit : 1) être âgée de 50 ans ou plus et ne pas avoir eu ses règles depuis plus d'un an ; 2) être aménorrhéique depuis au moins deux ans sans hystérectomie ni ovariectomie bilatérale et présenter un taux d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude ; 3) avoir subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes.
  • Les patients de sexe masculin dont la ou les partenaires sont en âge de procréer doivent s'engager à utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude, depuis la visite de sélection jusqu'à 6 mois après la fin du traitement par oxaliplatine ou 3 mois après la dernière administration pour les autres traitements de l'étude. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte doivent s'engager à utiliser un préservatif ; aucune autre méthode contraceptive n'est requise pour la partenaire enceinte.
  • less...

Exclusion criterias

  • Patient ayant reçu un traitement récent (dans les 7 jours précédant le J1) ou concomitant par brivudine
  • Patient présentant une absence totale d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (taux d'uracile sanguin ≥ 150 ng/mL) ou un déficit partiel en DPD (c'est-à-dire un taux d'uracile sanguin compris entre ≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL)
  • Cancer de l'œsogastrique éligible à un traitement à visée curative
  • Les patients ayant déjà reçu un traitement par anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 ou toute autre immunothérapie
  • Patients présentant : hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie inférieure à la normale
  • Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active. Remarque : Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées sont admissibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis : • La maladie mesurable, selon les critères RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC. • Le patient ne présente aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire. • Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle (c’est-à-dire qu’il n’y a pas de métastases au mésencéphale, au pont, au bulbe rachidien ou à la moelle épinière). • Il n'existe aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement ciblant le SNC et le début du traitement à l'étude. • Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude, de radiothérapie cérébrale totale dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude, ni de résection neurochirurgicale dans les 21 jours précédant le début du traitement de l'étude. • Le patient ne nécessite plus de corticostéroïdes pour le traitement de sa maladie du système nerveux central. Un traitement antiépileptique à dose stable est autorisé. Un délai d'élimination minimal de 10 jours est requis pour les corticostéroïdes.
  • Historique de la transplantation d'organes allogéniques
  • Troubles psychiatriques ou liés à la consommation de substances qui pourraient nuire à la coopération aux exigences de l'étude
  • Patients présentant une AE persistante de grade > 1 liée à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie (tous grades confondus), valeur de laboratoire selon les critères I7
  • Patients présentant un allongement connu de l'intervalle QT/QTc, c'est-à-dire un intervalle QT/QTc supérieur à 450 ms chez les hommes et supérieur à 470 ms chez les femmes, selon l'ECG d'inclusion.
  • Antécédents ou signes actuels de toute affection, comorbidité, traitement, infection active ou anomalie de laboratoire susceptibles de fausser les résultats de l'étude, d'empêcher la participation du patient pendant toute la durée de l'étude ou pour lesquels il n'est pas dans l'intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
  • Hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] lors du dépistage) sauf si l'infection par le VHB est contrôlée de façon stable par des analogues nucléosidiques (par exemple, entécavir ou ténofovir), qui seront poursuivis pendant toute la durée de l'étude.
  • Hépatite C active. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
  • infection par le VIH
  • Antécédent de greffe d'organe ou de moelle osseuse
  • femmes enceintes ou allaitantes
  • Patient atteint de neuropathie sensitive périphérique avec déficience fonctionnelle
  • Patients ayant subi une intervention chirurgicale ou une radiothérapie moins de 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1 (C1D1)
  • Les patients atteints d'autres tumeurs malignes, sauf si ces tumeurs ne sont pas susceptibles d'interférer avec l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude (carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate localisé), ou ne présentant aucun signe de maladie depuis au moins 2 ans, sont exclus.
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de leurs excipients.
  • Patients atteints de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumopathie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes
  • Patients présentant une cardiopathie active cliniquement significative ou un infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédents, ou ayant des antécédents de maladie cardiaque non contrôlée ou symptomatique.
  • Les patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) dans les 14 jours ou par un autre médicament immunosuppresseur dans les 30 jours précédant la première administration du traitement à l'étude ne sont pas éligibles.
  • Les patients ayant reçu une injection de vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle (C1D1) sont exclus. Exemples de vaccins vivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune et BCG. Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus inactivé et sont autorisés ; en revanche, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
  • Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude (c.-à-d. avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs)
  • less...
Required conditions
Stomach and esophageal cancer
Required histologic types
Stomach Oesogastric junction Esophagus
Required histologic sub types
Adenocarcinoma
Required disease stage
Locally Advanced Metastatic
Required genetic anomalies
MSI/dMMR
Excluded genetic anomalies
HER2
Required PDL1 statuses
PDL1 Positive (1% <= X < 25%) PDL1 Positive (25% <= X < 50%) PDL1 Positive (>= 50%)
Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
None
Excluded previous treatments at localized stage
Immunotherapy
Required previous treatments at advanced or metastatic stage
Systemic Treatment-Naive
Excluded previous treatments at advanced or metastatic stage
Immunotherapy
Maximum ECOG
1 - Restricted in physically strenuous activity bu...
Minimum age
18

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