[SYMPHONY-1] Étude du TAZEMETOSTAT par rapport au placebo lorsqu'il est administré en association avec le LENALIDOMIDE et le RITUXIMAB chez des participants atteints de lymphome folliculaire récidivant/​réfractaire

Il s’agit d’une étude adaptative de phase 1b/3 en double aveugle, randomisée, contrôlée par actif, en 3 étapes, sur les biomarqueurs du tazémétostat ou du placebo en association avec le lénalidomide plus rituximab chez des sujets atteints de lymphome folliculaire en rechute/réfractaire.

Le Tazémétostat est un inhibiteur d’EZH2 en cours de développement.

Le Lénalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 .

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

L’étude est composée de deux bras:

Bras expérimental: Administration de Tazemetostat 800 mg, par voie orale deux fois par jour en cycles continus de 28 jours + Rituximab 375 mg/m2 par voie intraveineuse, les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 puis au jour 1 des cycles 2 à 5 + Lénalidomide par voie orale, à la dose de 20 mg ou 10 mg (si clairance de la créatinine ≥60 mL/minute ou <60 mL/minute), une fois par jour, les jours 1 à 21 pendant 12 cycles. En phase d’entretien, le tazémétostat sera administré en monothérapie à la dose de 800 mg deux fois par jour pendant 2 ans maximum après les 12 premiers mois de traitement combiné.

Bras comparateur placebo: Administration de placebo par voie orale, deux fois par jour en cycles continus de 28 jours + Rituximab 375 mg/m2 IV les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 puis au jour 1 des cycles 2 à 5 + Lénalidomide 20 mg ou 10 mg (si clairance de la créatinine ≥60 mL/minute ou <60 mL/minute), administré PO QD les jours 1 à 21 pendant 12 cycles. En phase d’entretien, le placebo sera administré en monothérapie deux fois par jour pendant 2 ans maximum après les 12 premiers mois de traitement combiné.

Critères d’inclusion:

• Avoir un lymphome folliculaire confirmé histologiquement, grades 1 à 3A.
• Doit avoir été préalablement traité par au moins une chimiothérapie systémique, immunothérapie ou chimio-immunothérapie (par exemple Rituximab en monothérapie, Chimiothérapie administrée avec ou sans rituximab, Radioimmunoconjugués tels que 90Y-ibritumomab tiuxetan et 131I-tositumomab).
• Une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues/allogéniques (HSCT) sera autorisée.
• Une thérapie antérieure par cellules T avec récepteur d’antigène chimérique (CAR T) sera autorisée.
• Maladie en rechute ou réfractaire documentée après un traitement par thérapie systémique (réfractaire défini comme inférieur au PR ou progression de la maladie <6 mois après
• Si le statut de mutation EZH2 est connu grâce à des tests spécifiques au site, les sujets peuvent être inscrits. Du tissu tumoral sera requis pour les tests de confirmation du statut EZH2 dans les laboratoires spécifiques à l’étude. Si l’échantillon de tumeur archivé a été collecté plus de 24 mois avant l’administration prévue de la première dose (cycle 1 jour 1), une nouvelle biopsie doit être fournie. La biopsie d’une tumeur fraîche est appropriée, sauf pour les procédures jugées entraîner un risque inacceptable en raison de la localisation anatomique, notamment le cerveau, les poumons/médiastin, le pancréas, ou les procédures endoscopiques s’étendant au-delà de l’œsophage, de l’estomac ou de l’intestin. Les coupes archivées de biopsie tumorale montées sur des lames sont également acceptables.
• Délai entre le traitement anticancéreux antérieur et la première dose de tazémétostat comme suit :
  • Chimiothérapie cytotoxique - Au moins 21 jours.
  • Chimiothérapie non cytotoxique (par exemple, inhibiteur de petites molécules) - Au moins 14 jours.
  • Nitrosourées – Au moins 6 semaines.
  • Anticorps monoclonaux et/ou bispécifiques ou CAR T - Au moins 28 jours.
  • Radiothérapie - Au moins 6 semaines après un traitement radio-isotopique antérieur ; au moins 12 semaines à partir d’une irradiation pelvienne ou totale à 50 % du corps.
• Fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/minute selon la formule de Cockcroft et Gault.
• Peut recevoir une transfusion

Critères d’exclusion:

• Exposition préalable au tazémétostat ou à un ou plusieurs autres inhibiteurs d’EZH2.
• Exposition préalable au lénalidomide ou à des médicaments de la même classe.
• Grade 3b, histologie mixte ou lymphome folliculaire qui s’est transformé histologiquement en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) (les sujets transformés de DLBCL en FL peuvent être inscrits).
• Présente une thrombocytopénie, une neutropénie ou une anémie de grade ≥ 3 (selon les critères CTCAE version 5.0) ou des antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou néoplasie myéloproliférative (MPN).
• A des antécédents de lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL)/leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) ou de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (B-ALL).
• Sujets présentant des métastases leptoméningées incontrôlées ou des métastases cérébrales ou des antécédents de métastases cérébrales précédemment traitées.
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale OU syndrome de malabsorption ou de toute autre affection gastro-intestinale incontrôlée (par exemple, nausées, diarrhée, vomissements) pouvant altérer la biodisponibilité du tazémétostat.