[VITALIZE] DPX-SURVIVAC et PEMBROLIZUMAB avec et sans CYCLOPHOSPHAMIDE intermittent à faible dose, chez des sujets atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute/​réfractaire

Il s’agit d’une étude de phase 2b, ouverte, multicentrique, randomisée en groupes parallèles, en deux étapes, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du DPX-Survivac et du pembrolizumab, avec et sans cyclophosphamide intermittent à faible dose, chez des sujets atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute/réfractaire.

Le DPX-Survivac est une nouvelle immunothérapie par cellules T en cours de développement. Il s’agit d’un vaccin d’immunothérapie anticancéreuse, composé d’antigènes peptidiques synthétiques à base de survivine et d’un adjuvant (une thérapie appliquée conjointement avec un autre traitement anticancéreux pour augmenter son activité) encapsulés dans des particules lipidiques nanométriques. La survivine est un antigène associé à la tumeur (TAA) ou une protéine présente dans les tumeurs à des niveaux beaucoup plus élevés que la normale.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Cyclophosphamide est un agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s’agit d’une « pro-drogue » qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l’activité anti-tumorale : alkylation des brins d’ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.

L’étude est composée de deux bras:

Bras expérimental - Bras 1- DPX-Survivac, pembrolizumab, cyclophosphamide: Administration de deux doses de 0,5 ml de DPX-Survivac, par voie sous cutanée, à J7 et J28 (à trois semaines d’intervalle), suivies de douze doses (maximum) de 0,1 ml toutes les huit semaines + Pembrolizumab par voie intraveineuse, le premier jour de chaque cycle de trois semaines (sauf au cycle 1, injection à J7) à une dose fixe de 200 mg + cyclophosphamide, auto-administré, à raison de 50 mg deux fois par jour de J0 àJ6 suivi de 7 jours de pause de chaque cycle de 14 jours.

Bras expérimental - Bras 2- DPX-Survivac, pembrolizumab: Administration de deux doses de 0,5 ml de DPX-Survivac, par voie sous cutanée, à J7 et J28 (à trois semaines d’intervalle), suivies de douze doses (maximum) de 0,1 ml toutes les huit semaines + Pembrolizumab par voie intraveineuse, le premier jour de chaque cycle de trois semaines (sauf au cycle 1, injection à J7) à une dose fixe de 200 mg.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic pathologiquement confirmé de DLBCL, tel que défini par la classification 2016 de l’Organisation mondiale de la santé, y compris DLBCL NOS lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6, DLBCL positif au virus d’Epstein-barr (EBV) et lymphome cellulaire B riche en lymphocytes T (TCRBCL). Les sujets avec un DLBCL transformé à partir d’un lymphome indolent (sauf pour la transformation de Richter) sont éligibles.
• Maladie évolutive après au moins deux lignes de traitement systémique antérieur pour le DLBCL. Un traitement antérieur doit avoir inclus une anthracycline et du rituximab (ou un autre agent ciblant les CD20).
• Les sujets doivent avoir échoué ou être inéligibles à l’autogreffe de cellules souches ou aux CAR-T.

Critères d’exclusion :

• Lymphome primitif du SNC ou atteinte secondaire active du SNC et/ou méningite lymphomateuse
• Greffe de cellules souches autologues (ASCT) dans les 100 jours précédant J0
• Traitement par lymphocytes T avec récepteur d’antigène chimérique (CAR-T) dans les 28 jours précédant J0