Etude visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du FORE8394 chez des participants atteints d'un cancer présentant des altérations du gène BRAF - Sous protocole A

Il s’agit d’un essai de phase 2 pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du FORE8394, un inhibiteur des altérations BRAF de classe 1 et de classe 2, chez des participants atteints d’un cancer présentant des altérations BRAF.

Le Plixorafenib (FORE8394) est un nouvel inhibiteur sélectif de petite molécule de nouvelle génération, disponible par voie orale, de BRAF muté en cours de développement.

Cette étude sera menée sous la forme de quatre sous-protocoles ouverts dans le cadre d’un protocole principal.

Sous-protocole A: Les participants atteints de tumeurs solides non résécables, localement avancées ou métastatiques ou de tumeurs primaires du SNC présentant des fusions BRAF recevront 900 mg de plixorafenib deux fois par jour, qui sera augmenté selon la tolérance, en continu par cycles de 3 semaines jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison d’arrêt du traitement.

Sous-protocole B: Les participants atteints de tumeurs primaires récurrentes du SNC présentant des mutations BRAF V600E recevront 900 mg de plixorafenib administrés avec 150 mg de cobicistat une fois par jour, en continu par cycles de 3 semaines jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison d’arrêt du traitement.

Sous-protocole C: Les participants atteints de tumeurs solides avancées, rares, non liées au SNC présentant des mutations BRAF V600E recevront 900 mg de plixorafenib administrés avec 150 mg de cobicistat une fois par jour, en continu par cycles de 3 semaines jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison d’arrêt du traitement.

Sous-protocole D: Les participants atteints d’un mélanome cutané muté BRAF V600E et d’un cancer de la thyroïde muté BRAF V600E (naïfs d’inhibiteur de MAPK) seront randomisés dans l’un des deux groupes de traitement.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic histologique d’une tumeur solide ou d’une tumeur primaire du SNC.
• Documentation de la fusion du gène BRAF dans la tumeur et/ou le sang détectée par un test validé analytiquement par séquençage de l’ADN ou séquençage de l’ARN (transcriptome) au laboratoire CLIA ou équivalent CLIA ou au laboratoire central désigné par le sponsor.
• A reçu tous les traitements standards disponibles, est intolérant aux traitements disponibles ou l’investigateur a déterminé que le traitement par traitement standard n’est pas approprié.

Critères d’exclusion :

• Participants présentant une altération concomitante connue du NF1 et/ou des mutations liées au RAS.
• Participants présentant des signes de mutations sous-clonales ou d’hétérogénéité indiquant un effet de traitement antérieur plutôt qu’une mutation motrice.
• Traitement antérieur par inhibiteurs de MAPK actifs pour les altérations BRAF de classe 2 pour une maladie avancée non résécable ou métastatique (y compris, mais sans s’y limiter, le tovorafenib, KIN-2787, BGB-3245 et CFT1946).
• Les inhibiteurs de la tyrosine kinase et/ou les thérapies ciblées sont autorisés (autres que les inhibiteurs de la voie BRAF/MAPK selon les critères d’exclusion 3 et 4) et seront limités au nombre de lignes de traitement qui sont conformes aux directives de traitement standard. REMARQUE : il n’y a aucune restriction sur le nombre de lignes de chimiothérapie ou d’immunothérapie.
• Malignité avec mutation(s) activatrice(s) RAS concomitante(s) à tout moment.
• Maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l’étude.
• Présenter une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l’absorption du plixorafenib ou du cobicistat par voie orale (comme des maladies ulcéreuses, des nausées incontrôlées, des vomissements, une diarrhée, un syndrome de malabsorption et une résection de l’intestin grêle).