[DESTINY-Endometrial01] Étude de phase III évaluant le TRASTUZUMAB DERUXTECAN associé au RILVEGOSTOMIG ou au PEMBROLIZUMAB comme traitement de première intention du cancer de l'endomètre exprimant HER2 (IHC 3+/2+) et capable de réparer les mésappariements (pMMR)

Il s’agit d’une étude de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, en aveugle, comparant l’association Trastuzumab déruxtécan (T‑DXd) associé au Rilvegostomig ou au Pembrolizumab à une chimiothérapie associée au Pembrolizumab en première intention chez des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primitif avancé (stade III/IV) ou récidivant, exprimant HER2 (IHC 3+/2+) et pMMR.

Le Trastuzumab déruxtécan (T‑DXd) est un conjugué anticorps‑médicament dirigé contre HER2 ; après liaison à HER2 et internalisation, la charge cytotoxique (inhibiteur de topoisomérase I) est libérée et induit des lésions de l’ADN.

Le Rilvegostomig est un anticorps bispécifique ciblant simultanément PD‑1 et TIGIT afin de lever deux freins immunitaires et potentialiser la réponse antitumorale.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal anti‑PD‑1 qui bloque l’interaction PD‑1/PD‑L1/PD‑L2 et réactive l’immunité antitumorale.

Le Carboplatine est un sel de platine formant des liaisons avec l’ADN (pontages inter/intra‑brins), bloquant la réplication et entraînant la mort cellulaire.

Le Paclitaxel est un poison du fuseau (taxane) ; il inhibe la dépolymérisation de la tubuline, stabilise les microtubules et bloque la mitose, interrompant la division et la réplication cellulaires.

L’étude est composée de bras randomisés :

Bras expérimental - Bras A – T‑DXd + Rilvegostomig : Administration de T‑DXd par perfusion IV toutes les 3 semaines associé à du rilvegostomig par perfusion IV toutes les 3 semaines, jusqu’à progression ou autre critère d’arrêt.

Bras expérimental - Bras B – T‑DXd + Pembrolizumab : Administration de T‑DXd par perfusion IV toutes les 3 semaines associé à du pembrolizumab par perfusion IV (toutes les 3 semaines), jusqu’à progression ou autre critère d’arrêt.

Bras comparateur- Bras C – Carboplatine + Paclitaxel + Pembrolizumab : Administration de carboplatine + paclitaxel + pembrolizumab par perfusion IV toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, puis entretien par pembrolizumab toutes les 6 semaines jusqu’à 14 cycles (total ≈ 20 cycles / ~24 mois). Docétaxel possible en remplacement du paclitaxel en cas d’hypersensibilité.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome épithélial de l’endomètre. Tous les types histologiques sont acceptés, à l’exception des sarcomes (les carcinosarcomes sont acceptés).
• La participante doit présenter une maladie primaire avancée (stade III/IV) ou un cancer de l’endomètre récidivant et répondre à au moins un des critères suivants :
  • Maladie de stade III primaire (selon la FIGO 2023) avec maladie mesurable au départ selon les critères RECIST 1.1, selon l’évaluation de l’investigateur.
  • Maladie de stade IV primaire (selon la FIGO 2023), indépendamment de la présence d’une maladie mesurable au départ.
  • Récurrence de la maladie indépendamment de la présence d’une maladie mesurable au départ.
• Cancer de l’endomètre avec expression IHC HER2 de 3+ ou 2+ par test central prospectif.
• Cancer de l’endomètre déterminé par pMMR grâce à des tests centraux prospectifs.
• Thérapie antérieure :
  • Aucun traitement de chimiothérapie antérieur pour le cancer de l’endomètre n’est requis, à l’exception d’une ligne antérieure de chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à visée curative (chimiothérapie ou chimioradiothérapie) si elle a été terminée au moins 6 mois avant la signature du formulaire de consentement éclairé principal. Un traitement antérieur par trastuzumab en situation adjuvante ou néoadjuvante est autorisé.
  • Aucune exposition antérieure aux conjugués anticorps-médicament ou aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire
  • Les participantes peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie pour le traitement d’un cancer de l’endomètre. Une période d’élimination du traitement adéquate est requise.
  • Les participantes peuvent avoir reçu un traitement hormonal antérieur pour un cancer de l’endomètre. Une période d’élimination du traitement adéquate est requise.

Critères d’exclusion :

• Compression médullaire ou métastases actives du système nerveux central. Les participants présentant des métastases cérébrales inactives peuvent être inclus dans l’étude.