[CLARITY Gastric 01] Comparaison de l'AZD0901 avec le choix thérapeutique de l'investigateur chez des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou métastatique, exprimant la Claudine 18.2, en deuxième ligne ou plus

Il s’agit d’une étude de phase III, multicentrique, ouverte, randomisée, comparant la monothérapie par AZD0901 au traitement choisi par l’investigateur, chez des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé/métastatique, exprimant la Claudine 18.2, en deuxième ligne ou plus.

Le AZD0901 est un anticorps-médicament conjugué (ADC) de première classe comprenant un anticorps IgG1 humanisé anti-CLDN18.2, en cours de développement.

Le Ramucirumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1) dont l’action bloque spécifiquement le récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab est un anti-angiogénique et inhibe ainsi l’activation du récepteur du VEGF de type 2 et les voies de signalisation en aval.

Le Paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

Le Docétaxel est un antinéoplasique, poison du fuseau de la famille des taxanes, ayant l’AMM en France.

L’Irinotécan est un inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase I. Son métabolite actif (SN-38) inhibe l’ADN topoisomérase I, induisant des lésions simple-brin et bloquant la fourche de réplication de l’ADN. Le principal effet pharmacologique de l’irinotécan non lié à son activité antitumorale est l’inhibition de l’acétylcholinestérase.

Le Tas-102 est un antinéoplasique. Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l’ADN, interfèrant ainsi avec les fonctions de l’ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C’est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.

L’étude est composée de 3 bras randomisés:

Bras 1 Expérimental - AZD0901, dose 1 : Administration par voie intraveineuse d’AZD0901 à la dose de niveau , une fois toutes les 3 semaines.

Bras 2 Expérimental - AZD0901, dose 2 : Administration par voie intraveineuse d’AZD0901 à la dose de niveau 2, une fois toutes les 3 semaines. Bras clos.

Bras Comparateur Actif - Chimiothérapie ou thérapie ciblée : Chimiothérapie ou thérapie ciblées au choix de l’investigateur et selon les lignes de traitement précédentes.

• 2L : Ramucirumab 8 mg/kg IV les jours 1 et 15 et paclitaxel 80 mg/m2 IV les jours 1, 8 et 15, toutes les 4 semaines
• 2L : Paclitaxel 80 mg/m2 IV les jours 1, 8 et 15, toutes les 4 semaines (pour les participants ayant une contre-indication au ramucirumab uniquement)
• 2L : Docétaxel 75-100 mg/m2 IV le jour 1, toutes les 3 semaines (pour les participants ayant une contre-indication au ramucirumab uniquement)
• 3L+ : Irinotecan 150-180 mg/m2 IV Jours 1 et 15, toutes les 4 semaines
• 3L+ : TAS-102 35 mg/m2 jusqu’à un maximum de 80 mg par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 5 et les jours 8 à 12, toutes les 4 semaines

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome de l’estomac, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l’œsophage distal (tiers distal de l’œsophage) non résécable, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement.
• Patients présentant une expression positive de CLDN18.2 provenant d’une tumeur d’archive collectée au cours des 24 derniers mois ou d’une biopsie récente.
• Progression de la maladie pendant ou après au moins une ligne de traitement antérieure pour une maladie avancée ou métastatique, qui comprenait une fluoropyrimidine et du platine.

Critères d’exclusion :

• Patient avec un statut positif connu pour HER2 tel que défini comme IHC 3+ ou IHC 2+/ISH + (les cas avec un rapport HER2:CEP17 ≥ 2 ou un nombre moyen de copies HER2 ≥ 6,0 signaux/cellule sont considérés comme positifs par ISH). Les participants doivent subir (ou avoir subi) un test HER2 local par IHC/ISH, et le résultat le plus récent du statut HER2 sera utilisé pour déterminer l’éligibilité.
• Exposition préalable à tout ADC avec charge utile MMAE ou à tout traitement ciblant CLDN18.2 autre qu’un anticorps monoclonal nu (par exemple, thérapie cellulaire CAR-T ciblant CLDN18.2, anticorps multispécifique ciblant CLDN18.2, etc.).
• Le patient présente des saignements gastriques importants ou instables et/ou des ulcères gastriques non traités.
• Métastases du SNC ou pathologie du SNC.
• Le patient présente une maladie cornéenne cliniquement significative connue (par exemple, kératite active ou ulcérations cornéennes).