Étude de phase 3 du XALURITAMIG par rapport au CABAZITAXEL ou à un deuxième traitement dirigé contre les récepteurs aux androgènes chez des participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique progressif résistant à la castration

Il s’agit d’une étude de phase 3, ouverte, multicentrique et randomisée, comparant le xaluritamig au cabazitaxel ou à un deuxième traitement dirigé contre les récepteurs aux androgènes chez des sujets atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et précédemment traités par chimiothérapie.

Le Xaluritamig est un nouvel engageur bispécifique des lymphocytes T ciblant CD3 et STEAP1 et conçu pour faciliter la lyse médiée par les lymphocytes T des cellules exprimant STEAP1, telles que les cellules cancéreuses de la prostate.

Le Cabazitaxel appartient à la famille des taxanes. En se fixant à la tubuline, il favorise la formation de microtubules mais inhibe leur dépolymérisation. Cette désorganisation inhibe la mitose et induit la mort cellulaire.

L’Enzalutamide est un inhibiteur compétitif de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, et de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que de leur fixation à l’ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.

L’Abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation. L’inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d’ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l’administration concomitante de corticoïdes). L’avantage de l’abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu’elle réduit la production d’androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Xaluritamig: Administration de Xaluritamig en perfusion intraveineuse.

Bras comparateur actif - Cabazitaxel/Abiratérone/Enzalutamide: Administration de cabazitaxel par voie intraveineuse ou un deuxième traitement ciblant les récepteurs aux androgènes (abiratérone ou enzalutamide par voie orale) à la discrétion de l’investigateur.

Critères d’inclusion:

• Confirmation histologique, pathologique et/ou cytologique d’adénocarcinome de la prostate. Les histologies mixtes (par exemple, adénocarcinome avec composante neuroendocrine) ne sont pas autorisées.
• Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec ≥ 1 lésion métastatique présente sur la tomodensitométrie (TDM), l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou l’imagerie par scintigraphie osseuse de référence obtenue dans les 28 jours précédant l’inscription.
• Preuve d’une maladie évolutive, définie par 1 ou plusieurs critères PCWG3 :
  • La progression du PSA sérique est définie par deux augmentations consécutives du PSA par rapport à une valeur de référence mesurée au moins une semaine auparavant. La valeur minimale de départ est de 2,0 ng/mL.
  • Progression des tissus mous définie comme une augmentation ≥ 20 % de la somme du diamètre (SOD) (axe court pour les lésions ganglionnaires et axe long pour les lésions non ganglionnaires) de toutes les lésions cibles sur la base du plus petit SOD depuis le début du traitement ou l’apparition d’une ou plusieurs nouvelles lésions ou une progression sans équivoque des lésions non cibles existantes.
  • Progression de la maladie osseuse : définie par l’apparition d’au moins 2 nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse (selon les critères 2+2 PCWG3).
• Les participants doivent avoir subi une orchidectomie antérieure et/ou un traitement de privation d’androgènes en cours et un taux de testostérone sérique castré (< 50 ng/dL ou < 1,7 nmol/L).
• Progression antérieure sur au moins un ARDT (enzalutamide, abiratérone, apalutamide, darolutamide).
• Traitement antérieur par un seul taxane dans le contexte d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (CPmHS). Remarque : Un traitement antérieur par docétaxel dans le contexte d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (CPmHS) est autorisé ; toutefois, les participants doivent également avoir reçu un seul taxane dans le contexte d’un CPmHS.

Principaux critères :

• Thérapie antérieure et concomitante :
  • Thérapie ciblée sur les six antigènes épithéliaux transmembranaires de la prostate (STEAP1).
  • Tout traitement anticancéreux, immunothérapie ou agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude, à l’exclusion du traitement de suppression des androgènes (par exemple, analogue de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante/hormone de libération des gonadotrophines [LHRH/GnRH] [agoniste/antagoniste]).
  • Thérapie radioligand antérieure à l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) (RLT) dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l’étude, sauf si les participants ont reçu < 2 cycles de thérapie.
  • Radiothérapie palliative antérieure dans les deux semaines suivant la première dose du traitement à l’étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie.
  • Chimiothérapie cytotoxique concomitante, traitement de fond de l’affection (ARDT), immunothérapie, radiothérapie par ligand, inhibiteur de PARP, thérapie biologique, traitement expérimental. Remarque : Un traitement antérieur par inhibiteur de PARP est autorisé, à condition qu’il ne soit pas administré dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
  • Thérapie radionucléide antérieure (Radium-223) dans les 2 mois suivant la première dose du traitement à l’étude.
  • Traitement avec des vaccins vivants et vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Participants ayant des antécédents de métastases du système nerveux central (SNC). Les participants présentant des métastases durales traitées, asymptomatiques et cliniquement stables sont admissibles.