Étude de phase 3 du XALURITAMIG par rapport au CABAZITAXEL ou à un deuxième traitement dirigé contre les récepteurs aux androgènes chez des participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique progressif résistant à la castration

Il s’agit d’une étude de phase 3, ouverte, multicentrique et randomisée, comparant le xaluritamig au cabazitaxel ou à un deuxième traitement dirigé contre les récepteurs aux androgènes chez des sujets atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et précédemment traités par chimiothérapie.

Le Xaluritamig est un nouvel engageur bispécifique des lymphocytes T ciblant CD3 et STEAP1 et conçu pour faciliter la lyse médiée par les lymphocytes T des cellules exprimant STEAP1, telles que les cellules cancéreuses de la prostate.

Le Cabazitaxel appartient à la famille des taxanes. En se fixant à la tubuline, il favorise la formation de microtubules mais inhibe leur dépolymérisation. Cette désorganisation inhibe la mitose et induit la mort cellulaire.

L’Enzalutamide est un inhibiteur compétitif de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, et de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que de leur fixation à l’ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.

L’Abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation. L’inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d’ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l’administration concomitante de corticoïdes). L’avantage de l’abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu’elle réduit la production d’androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Xaluritamig: Administration de Xaluritamig en perfusion intraveineuse.

Bras comparateur actif - Cabazitaxel/Abiratérone/Enzalutamide: Administration de cabazitaxel par voie intraveineuse ou un deuxième traitement ciblant les récepteurs aux androgènes (abiratérone ou enzalutamide par voie orale) à la discrétion de l’investigateur.

Critères d’inclusion:

• Confirmation histologique, pathologique et/ou cytologique d’adénocarcinome de la prostate.
• Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec ≥ 1 lésion métastatique présente sur la tomodensitométrie (TDM), l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou l’imagerie par scintigraphie osseuse de référence obtenue dans les 28 jours précédant l’inscription.
• Preuve d’une maladie évolutive, définie par 1 ou plusieurs critères PCWG3 :
  • La progression du PSA sérique est définie comme deux augmentations consécutives du PSA par rapport à une valeur de référence antérieure mesurée au moins une semaine auparavant. La valeur de départ minimale est de 2,0 ng/mL.
  • Progression des tissus mous définie comme une augmentation ≥ 20 % de la somme du diamètre (SOD) (axe court pour les lésions nodales et axe long pour les lésions non nodales) de toutes les lésions cibles en fonction du plus petit SOD depuis le début du traitement ou l’apparition d’une ou plusieurs nouvelles lésions.
  • Progression de la maladie osseuse : maladie évaluable ou nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s) par scintigraphie osseuse (critères PCWG3 2+2, Scher et al, 2016).
• Les participants doivent avoir subi une orchidectomie antérieure et/ou un traitement de privation d’androgènes en cours et un taux de testostérone sérique castré (< 50 ng/dL ou < 1,7 nmol/L).
• Traitement préalable par au moins un traitement par suppression androgénique.
• Traitement antérieur par une thérapie à base de taxane. Un traitement antérieur par docétaxel dans un contexte hormono-sensible est autorisé. Les participants qui ont reçu deux ou plusieurs schémas de chimiothérapie antérieurs dans un contexte de résistance à la castration ne sont pas éligibles.
• Un traitement préalable par radiothérapie par ligand (RLT), par radiothérapie par radionucléide (Radium-223), par inhibiteur de la poly ADP-ribose polymérase (PARP) ou par inhibiteur du point de contrôle immunitaire est autorisé.

Principaux critères :

• Thérapie antérieure et concomitante :
  • Thérapie ciblée sur les six antigènes épithéliaux transmembranaires de la prostate (STEAP1).
  • Traitement antérieur par radioligand PSMA (antigène membranaire spécifique de la prostate) dans les 2 mois précédant la première dose du traitement de l’étude, sauf si les participants ont reçu < 2 cycles de traitement. Les participants ayant reçu 1 cycle de radioligand PSMA dans les 35 jours précédant la première dose du traitement de l’étude sont également exclus.
  • Participants ayant commencé un traitement à base de bisphosphonate ou de dénosumab dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Participants ayant des antécédents de métastases du système nerveux central (SNC).