[COLOSOTO] 5-FLUOROURACILE plus PANITUMUMAB et SOTORASIB dans le traitement de première intention des patients porteurs d'un adénocarcinome colorectal non résecable non éligibles à une chimiothérapie doublet/triplet

Il s’agit d’une étude de phase II à un seul bras évaluant l’association 5-fluorouracile + panitumumab (anti-EGFR) + sotorasib (inhibiteur de KRAS G12C) en première ligne de traitement chez les patients non éligibles à une chimiothérapie double ou triplet avec un adénocarcinome colorectal (CCR) non résécable avec mutation KRAS G12C et MSS/pMMR.

Le 5-fluorouracile est un antimétabolite (analogue de l’uracile).

Le Panitumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier la prolifération cellulaire tumorale.

Le Sotorasib est un inhibiteur sélectif de la protéine KRAS G12C (homologue de l’oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten, Kirsten Rat Sarcoma) en se fixant de manière irréversible sur la cystéine unique de KRAS G12C par liaison covalente. L’inactivation de KRAS G12C par le sotorasib bloque la signalisation des cellules tumorales et leur survie, inhibe la croissance cellulaire et favorise l’apoptose sélective des tumeurs présentant la mutation KRAS G12C, protéine oncogénique.

L’étude est composée d’un bras unique:

Bras expérimental - 5-fluorouracile plus panitumumab et sotorasib: Chaque patient reçoit un cycle de traitement toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le panitumumab est administré à la dose de 6 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heure pendant le premier cycle, puis de 30 minutes à partir du deuxième. Le protocole LV5FU2 comprend de l’acide folinique (400 mg/m², ou 200 mg/m² en cas d’utilisation de lévo-leucovorine) en perfusion IV de deux heures, suivi d’un bolus de 5-FU (400 mg/m² en 10 minutes) et d’une perfusion continue de 5-FU (2400 mg/m² en 46 heures). Le sotorasib est administré par voie orale à la dose de 960 mg une fois par jour, en continu.

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome colorectal localement avancé ou métastatique, non résécable et histologiquement prouvé.
• Mutation KRAS G12C prouvée, évaluée localement par un test conforme à l’IVDR.
• Patient âgé de 70 à 75 ans avec un score OMS de 2 ; Patient ≥ 75 ans avec un score OMS de 1
• Aucun traitement antérieur pour la maladie métastatique. Une chimiothérapie adjuvante préalable est autorisée si plus de 6 mois s’écoulent entre la fin du traitement adjuvant et la rechute.

Critères d’exclusion :

• Patient apte à un traitement doublet/triplet 
• Patient avec un score de performance OMS de 3 ou 4 
• Patient de moins de 75 ans avec un score de performance OMS de 0 
• Patient de moins de 70 ans avec un score de performance OMS de 0 ou 1
• Maladie intercurrente non contrôlée, incluant une insuffisance hépatique sévère (cirrhose du foie Child-Pugh B ou C) et pulmonaire (volume expiratoire maximal d’une seconde < 50 %).
• Patients présentant une instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou une tumeur avec réparation mal adaptée (dMMR).
• Patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (uracilemémie ≥ 16 ng/mL).
• Immunothérapie dans les 3 mois précédant le début de l’étude.
• Patient sous traitement par inducteurs puissants du CYP3A4.
• Mauvais état nutritionnel (albuminémie < 25 g/L ou perte de poids > 10 % au cours du dernier mois).
• Problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose.