#NCT06446882 #2025-521040-37-00
Breast cancer Not Applicable

[DEFINITIVE] Traitement guidé par le test diagnostique HER2DX pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif de stade précoce

Last updated on Jan 13, 2026

L’objectif principal de l’étude DEFINITIVE est de démontrer l’efficacité du test diagnostique HER2DX pour améliorer la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif de stade précoce.

Les patientes randomisées dans le groupe A recevront un traitement adjuvant choisi par le médecin, sans connaître les résultats du test diagnostique HER2DX. Les patientes randomisées dans le groupe B recevront un traitement personnalisé en fonction des résultats du test HER2DX.

Drugs administered

  • Paclitaxel
    Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
  • Trastuzumab
    Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
  • Pertuzumab
    Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé contre le sous-domaine II du récepteur HER-2 (site de fixation différent de celui du trastuzumab). Il inhibe l'hétérodimérisation de HER-2 avec HER-3. L’association pertuzumab-trastuzumab inhibe ainsi le fonctionnement et la dimérisation des récepteurs de la famille HER, les voies de signalisation sous-jacentes (voie des MAP kinases notamment), et la prolifération des cellules tumorales. Le pertuzumab est aussi est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
  • Carboplatine
    Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
  • Docetaxel
    Le docetaxel est un cytotoxique de la famille des taxanes, qui sont des poisons du fuseau cellulaire. Synthétisé à partir de l'if européen, Taxus baccata, il stabilise les microtubules par liaison à la tubuline, ce qui inhibe leur dépolymérisation et bloque la mitose.

Treatment arms

Bras A : Traitement choisi par le médecin, sans connaissance des résultats du test HER2DX. Les patientes reçoivent une chimiothérapie néoadjuvante standard et un traitement anti-HER2 conformément aux recommandations nationales et internationales. Type de bras : Comparateur actif.

Bras B : Traitement personnalisé guidé par le diagnostic moléculaire HER2DX. Les protocoles varient selon le score de risque et incluent le paclitaxel, le carboplatine, le docétaxel, le trastuzumab, le pertuzumab et le T-DM1 en néoadjuvant et en adjuvant. Type de bras : Expérimental.

Patients atteints d’une maladie à haut risque HER2DX :

  • Traitement néoadjuvant :
    • Score pCR HER2DX élevé : paclitaxel toutes les 12 semaines + trastuzumab +/- pertuzumab toutes les 4 à 5 cycles.
    • Score pCR HER2DX moyen : carboplatine + paclitaxel pendant 12 à 18 cycles (ou docétaxel pendant 4 à 6 cycles) + trastuzumab +/- pertuzumab pendant 4 à 7 cycles.
    • Score pCR HER2DX faible : protocoles de chimiothérapie néoadjuvante standard et blocage HER2 au choix de l’investigateur.
  • Traitement adjuvant :
    • pCR à l’intervention chirurgicale ; Trastuzumab +/- pertuzumab jusqu’à un total de 18 cycles (y compris le traitement néoadjuvant et adjuvant).
    • Pas de pCR lors de l’intervention chirurgicale : T-DM1 pendant 14 cycles.

Patients atteints d’une maladie HER2DX à faible risque :

  • Traitement néoadjuvant : paclitaxel toutes les 12 semaines + trastuzumab +/- pertuzumab toutes les 4 à 5 cycles.
  • Le traitement adjuvant sera adapté au statut pCR lors de l’intervention chirurgicale :
    • pCR à l’intervention chirurgicale : trastuzumab ou absence de traitement adjuvant.
    • Pas de réponse pathologique complète (pCR) lors de l’intervention chirurgicale : trastuzumab ou T-DM1.

Inclusion criterias

  • Adénocarcinome invasif primitif du sein non métastatique, confirmé histologiquement, non traité et diagnostiqué récemment.
  • Stade au moment du diagnostic : cT1 cN1-2 ou cT2-3 cN0-2, selon la 8e édition de la classification AJCC (en particulier, conformément aux règles des groupes de stade anatomique). Remarque : L’atteinte des ganglions axillaires doit être évaluée par cytoponction à l’aiguille fine ou par biopsie à l’aiguille. Cet examen sera omis lors du dépistage si l’imagerie ne révèle aucune suspicion d’atteinte ganglionnaire axillaire ou si un compte rendu anatomopathologique faisant état de ganglions suspects suite à une cytoponction à l’aiguille fine ou à une biopsie à l’aiguille est disponible avant la période de dépistage.
  • Absence de métastase à distance (c.-à-d., cM0).
  • Les patients présentant des tumeurs multifocales (plus d'une masse confinée au même quadrant que la tumeur primaire) sont éligibles à condition qu'au moins un foyer soit échantillonné et confirmé localement comme HER2-positif.
  • Les patientes présentant des tumeurs multicentriques (tumeurs multiples touchant plus d'un quadrant) sont éligibles à condition que toutes les lésions distinctes soient échantillonnées et que leur positivité à HER2 soit confirmée localement. Remarque : Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein multifocal ou multicentrique, la lésion la plus volumineuse doit être mesurée afin de déterminer le stade T et de réaliser le test HER2DX.
  • La positivité HER2 est définie comme l'une des suivantes : IHC 3+ ou HER2 2+ / ISH positif selon les directives ASCO-CAP les plus récentes, selon le laboratoire local, tel que déterminé sur l'échantillon de tissu le plus récemment analysé.
  • Le statut ER/PR a été déterminé localement sur la base du matériel de biopsie mammaire pré-traitement, conformément aux directives ASCO/CAP les plus récentes.
  • Candidats au traitement néoadjuvant.
  • Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'essai. Remarque : Les patients candidats en France doivent être affiliés à un système de sécurité sociale (ou équivalent).
  • Patients de sexe masculin ou féminin âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
  • Avoir un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2.
  • Éligible à l'un des médicaments suivants : taxane, carboplatine, trastuzumab, pertuzumab et thérapie T-DM1.
  • Accord de la patiente pour subir une prise en charge chirurgicale appropriée, incluant une chirurgie des ganglions lymphatiques axillaires et une mastectomie partielle ou totale, après la fin du traitement néoadjuvant.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base ≥ 50 % mesurée par échocardiographie (ECHO) ou par acquisition multi-synchronisée (MUGA).
  • Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral pré-traitement (bloc tumoral FFPE) provenant de la tumeur primitive du sein pour le test diagnostique HER2DX. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité, en fonction de sa teneur totale et viable, et faire l'objet d'une évaluation centralisée de sa qualité avant l'inclusion. Les tissus tumoraux archivés ou les biopsies réalisées par un professionnel de santé sont acceptables.
  • Fonction hématologique et des organes cibles adéquate.
  • Pour les femmes en âge de procréer : engagement à l’abstinence (absence de rapports hétérosexuels) ou à l’utilisation d’une contraception, et engagement à ne pas faire de don d’ovocytes, selon les définitions ci-dessous : * Les femmes doivent s’abstenir de rapports sexuels ou utiliser une contraception dont le taux d’échec est inférieur à 1 % par an pendant la durée du traitement, 6 mois après la dernière administration de doxorubicine, 12 mois après la dernière administration de cyclophosphamide, 6 mois après la dernière administration de paclitaxel et 7 mois après la dernière administration de trastuzumab, de pertuzumab ou de T-DM1, selon la dernière échéance. Elles doivent s’abstenir de faire un don d’ovocytes pendant cette même période. * Une femme est en âge de procréer si elle a ses premières règles, n’est pas ménopausée (aménorrhée de plus de 12 mois consécutifs sans autre cause identifiée que la ménopause) et n’a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l’utérus). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée aux directives ou exigences locales. * Parmi les méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an, on peut citer la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les dispositifs intra-utérins au cuivre, les contraceptifs hormonaux inhibant l'ovulation et les dispositifs intra-utérins libérant des hormones (DIU) chez les femmes présentant des tumeurs à récepteurs hormonaux négatifs uniquement ; l'utilisation de contraceptifs hormonaux et de DIU est interdite chez les femmes présentant des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs. * La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude et du mode de vie habituel et souhaité de la patiente. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes contraceptives acceptables.
  • Pour les hommes : engagement à l’abstinence (absence de rapports hétérosexuels) ou à l’utilisation d’une contraception, et engagement à ne pas faire de don de sperme, comme défini ci-dessous : * Avec une partenaire en âge de procréer et non enceinte, les hommes non stérilisés chirurgicalement doivent s’abstenir de rapports sexuels ou utiliser un préservatif associé à une autre méthode contraceptive dont l’efficacité combinée est inférieure à 1 % par an pendant la durée du traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière administration de doxorubicine et/ou de cyclophosphamide, les 6 mois suivant la dernière administration de paclitaxel et les 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab, de pertuzumab ou de T-DM1, selon la dernière échéance. Les hommes doivent s’abstenir de faire un don de sperme pendant cette même période. Il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant de commencer le traitement de l’étude en raison du risque d’infertilité associé à la chimiothérapie. * En cas de grossesse de la partenaire, les hommes doivent s'abstenir de rapports sexuels ou utiliser un préservatif pendant toute la durée du traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière administration de doxorubicine et/ou de cyclophosphamide, les 6 mois suivant la dernière administration de paclitaxel et les 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab, de pertuzumab ou de T-DM1, selon la dernière échéance, afin d'éviter toute exposition de l'embryon. * La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude et du mode de vie habituel et souhaité du patient. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulatoires) et le retrait ne constituent pas des méthodes contraceptives acceptables.
  • less...

Exclusion criterias

  • Cancer du sein de stade IV (métastatique).
  • Patients atteints d'un cancer du sein invasif bilatéral synchrone.
  • Traitement systémique antérieur du cancer du sein.
  • Cancer du sein ulcéré ou inflammatoire.
  • Hypersensibilité connue à l'un des excipients du trastuzumab, du pertuzumab, du carboplatine, du T-DM1, du docétaxel ou du paclitaxel.
  • A subi une biopsie incisionnelle et/ou excisionnelle de la tumeur primaire et/ou des ganglions lymphatiques axillaires.
  • Procédure du ganglion sentinelle ou curage ganglionnaire axillaire avant le début du traitement néoadjuvant.
  • Les patientes ayant des antécédents de cancer du sein sont exclues. Les patientes ayant des antécédents d'autres cancers (à l'exception du cancer de la peau non mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus), sauf en cas de rémission complète sans traitement depuis au moins 3 ans, sont également exclues. Pour les patientes ayant des antécédents d'autres cancers non mammaires au cours des 3 dernières années et présentant un faible risque de récidive selon l'investigateur (par exemple, un cancer papillaire de la thyroïde traité chirurgicalement), l'éligibilité doit être discutée avec le promoteur.
  • Dysfonction cardiopulmonaire définie par l'un des critères suivants avant la randomisation : * Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, quelle que soit sa classification. * Angine de poitrine nécessitant un traitement anti-angineux, arythmie cardiaque grave non contrôlée par un traitement médicamenteux adéquat, trouble de la conduction sévère ou valvulopathie cliniquement significative. * Arythmies non contrôlées à haut risque (par exemple, tachycardie auriculaire avec une fréquence cardiaque > 100/min au repos, arythmie ventriculaire significative [tachycardie ventriculaire] ou bloc auriculo-ventriculaire [AV] de haut degré [bloc AV du deuxième degré de type 2 [Mobitz 2] ou bloc AV du troisième degré]). * Symptômes significatifs (grade > 1) liés à une dysfonction ventriculaire gauche, à une arythmie cardiaque ou à une ischémie cardiaque. * Infarctus du myocarde survenu dans les 12 mois précédant la randomisation. * Signes d'infarctus transmural à l'ECG. * Nécessité d'oxygénothérapie. * Dyspnée au repos.
  • Intervention chirurgicale majeure, autre qu’à visée diagnostique, dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou en cas de nécessité anticipée d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude.
  • Infection grave survenue dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
  • Antécédents de comorbidités importantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec le déroulement de l'étude, l'évaluation de la réponse ou la procédure de consentement.
  • Grossesse ou allaitement, ou intention de concevoir un enfant pendant le traitement de l’étude ou dans les 6 mois suivant la dernière administration de paclitaxel, ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab, de pertuzumab ou de T-DM1, selon la dernière éventualité. Remarque : Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif réalisé dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude.
  • Personnes privées de liberté ou placées sous protection ou tutelle.
  • Patients ne souhaitant pas ou ne pouvant pas se conformer au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
  • less...
Required conditions
Breast cancer
Required HER2 statuses
HER2 Positive
Required disease stage
Localized
Required genetic anomalies
HER2
Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
None
Required previous treatments at localized stage
Systemic Treatment-Naive
Maximum ECOG
2 - Ambulatory and capable of all selfcare but una...
Minimum age
18

Investigating sites

1 site is currently running this trial

Gustave Roussy Recruiting
114 Rue Édouard Vaillant 94805 Villejuif France

Sponsors

The sponsors responsible for this trial

Fundacio Clinic Barcelona Lead sponsor