[DEFINITIVE] Traitement guidé par le test diagnostique HER2DX pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif de stade précoce

Drugs administered

• Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
• Trastuzumab
  Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Pertuzumab
  Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé contre le sous-domaine II du récepteur HER-2 (site de fixation différent de celui du trastuzumab). Il inhibe l'hétérodimérisation de HER-2 avec HER-3. L’association pertuzumab-trastuzumab inhibe ainsi le fonctionnement et la dimérisation des récepteurs de la famille HER, les voies de signalisation sous-jacentes (voie des MAP kinases notamment), et la prolifération des cellules tumorales. Le pertuzumab est aussi est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Docetaxel
  Le docetaxel est un cytotoxique de la famille des taxanes, qui sont des poisons du fuseau cellulaire. Synthétisé à partir de l'if européen, Taxus baccata, il stabilise les microtubules par liaison à la tubuline, ce qui inhibe leur dépolymérisation et bloque la mitose.

Treatment arms

Bras A : Traitement choisi par le médecin, sans connaissance des résultats du test HER2DX. Les patientes reçoivent une chimiothérapie néoadjuvante standard et un traitement anti-HER2 conformément aux recommandations nationales et internationales. Type de bras : Comparateur actif.

Bras B : Traitement personnalisé guidé par le diagnostic moléculaire HER2DX. Les protocoles varient selon le score de risque et incluent le paclitaxel, le carboplatine, le docétaxel, le trastuzumab, le pertuzumab et le T-DM1 en néoadjuvant et en adjuvant. Type de bras : Expérimental.

Patients atteints d’une maladie à haut risque HER2DX :

• Traitement néoadjuvant :
  • Score pCR HER2DX élevé : paclitaxel toutes les 12 semaines + trastuzumab +/- pertuzumab toutes les 4 à 5 cycles.
  • Score pCR HER2DX moyen : carboplatine + paclitaxel pendant 12 à 18 cycles (ou docétaxel pendant 4 à 6 cycles) + trastuzumab +/- pertuzumab pendant 4 à 7 cycles.
  • Score pCR HER2DX faible : protocoles de chimiothérapie néoadjuvante standard et blocage HER2 au choix de l’investigateur.
• Traitement adjuvant :
  • pCR à l’intervention chirurgicale ; Trastuzumab +/- pertuzumab jusqu’à un total de 18 cycles (y compris le traitement néoadjuvant et adjuvant).
  • Pas de pCR lors de l’intervention chirurgicale : T-DM1 pendant 14 cycles.

Patients atteints d’une maladie HER2DX à faible risque :

• Traitement néoadjuvant : paclitaxel toutes les 12 semaines + trastuzumab +/- pertuzumab toutes les 4 à 5 cycles.
• Le traitement adjuvant sera adapté au statut pCR lors de l’intervention chirurgicale :
  • pCR à l’intervention chirurgicale : trastuzumab ou absence de traitement adjuvant.
  • Pas de réponse pathologique complète (pCR) lors de l’intervention chirurgicale : trastuzumab ou T-DM1.

Inclusion criterias

• Adénocarcinome invasif primitif du sein non métastatique, confirmé histologiquement, non traité et diagnostiqué récemment.
• Stade au moment du diagnostic : cT1 cN1-2 ou cT2-3 cN0-2, selon la 8e édition de la classification AJCC (en particulier, conformément aux règles des groupes de stade anatomique). Remarque : L’atteinte des ganglions axillaires doit être évaluée par cytoponction à l’aiguille fine ou par biopsie à l’aiguille. Cet examen sera omis lors du dépistage si l’imagerie ne révèle aucune suspicion d’atteinte ganglionnaire axillaire ou si un compte rendu anatomopathologique faisant état de ganglions suspects suite à une cytoponction à l’aiguille fine ou à une biopsie à l’aiguille est disponible avant la période de dépistage.
• Absence de métastase à distance (c.-à-d., cM0).
• Les patients présentant des tumeurs multifocales (plus d'une masse confinée au même quadrant que la tumeur primaire) sont éligibles à condition qu'au moins un foyer soit échantillonné et confirmé localement comme HER2-positif.
• Les patientes présentant des tumeurs multicentriques (tumeurs multiples touchant plus d'un quadrant) sont éligibles à condition que toutes les lésions distinctes soient échantillonnées et que leur positivité à HER2 soit confirmée localement. Remarque : Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein multifocal ou multicentrique, la lésion la plus volumineuse doit être mesurée afin de déterminer le stade T et de réaliser le test HER2DX.
• La positivité HER2 est définie comme l'une des suivantes : IHC 3+ ou HER2 2+ / ISH positif selon les directives ASCO-CAP les plus récentes, selon le laboratoire local, tel que déterminé sur l'échantillon de tissu le plus récemment analysé.
• Le statut ER/PR a été déterminé localement sur la base du matériel de biopsie mammaire pré-traitement, conformément aux directives ASCO/CAP les plus récentes.
• Candidats au traitement néoadjuvant.
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Exclusion criterias

• Cancer du sein de stade IV (métastatique).
• Patients atteints d'un cancer du sein invasif bilatéral synchrone.
• Traitement systémique antérieur du cancer du sein.
• Cancer du sein ulcéré ou inflammatoire.
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