[Morpheus-Liver] Étude évaluant l'efficacité et l'innocuité de plusieurs combinaisons de traitements à base d'immunothérapie chez des patients atteints de cancers du foie avancés

Drugs administered

• Atezolizumab
  L'atezolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Bevacizumab
  Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
• Tiragolumab
  Anticorps monoclonal, inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti TIGIT en cours de développement.
• Tocilizumab
  Le Tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6.
• TPST-1120
  Le TPST-1120 est un antagoniste sélectif de PPARα (Peroxisome Proliferator‑Activated Receptor alpha), une protéine régulatrice de la métabolisation des lipides, ciblée pour son rôle dans la croissance tumorale et l’immunosuppression du micro‑environnement tumoral, administrée par voie orale.
• Tobemstomig
  Le Tobemstomig est un anticorps bispecifique en cours de développement. Il cible PD‑1 (Programmed Death‑1), un checkpoint immunitaire inhibiteur et LAG‑3 (Lymphocyte Activation Gene‑3), un autre checkpoint inhibiteur.
• IO-108
  L'IO-108 est un anticorps monoclonal humain de type IgG4, en cours de développment qui LILRB2 (aussi appelé ILT4), un récepteur inhibiteur exprimé principalement sur les cellules myéloïdes (macrophages, monocytes, cellules dendritiques).
• NKT2152
  Le NKT2152 est un inhibiteur du facteur induit par l’hypoxie HIF‑2α, en cours de développement. HIF‑2α (Hypoxia Inducible Factor 2 alpha) est un facteur de transcription impliqué dans la réponse des cellules tumorales au manque d’oxygène et dans la régulation de gènes liés à l’angiogenèse, au métabolisme et à la survie tumorale.. Le NKT2152 se fixe à HIF‑2α et empêche sa dimerisation avec HIF‑1β (nécessaire pour l’activité transcriptionnelle), ce qui réduit l’expression des gènes qui favorisent la croissance et la survie des cellules cancéreuses.
• ADG126
  L'ADG126 est un anticorps monoclonal humain anti‑CTLA‑4 en cours de développement.

Treatment arms

Phase 1 : Atezolizumab + Bevacizumab : Les participants reçoivent de l’atézolizumab (1 200 mg IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) et du bevacizumab (15 mg/kg IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Comparateur actif.

Phase 1 : Atezolizumab + Bevacizumab + Tiragolumab : Les participants reçoivent de l’atézolizumab et du bevacizumab comme indiqué ci-dessus, ainsi que du tiragolumab (600 mg IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Atezolizumab + Bevacizumab + Tocilizumab : Les participants reçoivent l’atézolizumab et le bevacizumab comme décrit ci-dessus, ainsi que du tocilizumab (8 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Atezolizumab + Bevacizumab + TPST-1120 : Les participants reçoivent l’atézolizumab et le bevacizumab comme décrit ci-dessus, ainsi que du TPST-1120 (1 200 mg par voie orale du jour 1 au jour 21 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Tobemstomig 2100 mg toutes les 2 semaines + Bevacizumab : Les participants reçoivent du tobemstomig (2100 mg par voie intraveineuse les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours) associé au bevacizumab (10 mg/kg par voie intraveineuse les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Tobemstomig 600 mg toutes les 3 semaines + Bevacizumab : Les participants reçoivent du tobemstomig (600 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) associé au bevacizumab (15 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Tobemstomig 1200 mg toutes les 3 semaines + Bevacizumab : Les participants reçoivent du tobemstomig (1200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines) associé au bevacizumab (15 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Atezolizumab + Bevacizumab + ADG126 : Les participants reçoivent de l’atézolizumab et du bevacizumab comme indiqué ci-dessus, associés à l’ADG126 (6 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Atezolizumab + Bevacizumab + IO-108 1200 mg toutes les 3 semaines : Les participants reçoivent l’atézolizumab et le bevacizumab comme indiqué ci-dessus, ainsi que l’IO-108 (1200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Atezolizumab + Bevacizumab + NKT2152 : Les participants reçoivent l’atézolizumab et le bevacizumab comme indiqué ci-dessus, ainsi que le NKT2152 (par voie orale du jour 1 au jour 21 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Phase 1 : Atezolizumab + Bevacizumab + IO-108 1800 mg toutes les 3 semaines : Les participants reçoivent de l’atézolizumab et du bevacizumab comme indiqué ci-dessus, ainsi que de l’IO-108 (1800 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours) jusqu’à toxicité inacceptable ou perte de bénéfice clinique. Type de bras : Expérimental.

Inclusion criterias

• Classe Child-Pugh A dans les 7 jours précédant la randomisation
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) localement avancé ou métastatique et/ou non résécable, dont le diagnostic a été confirmé par histologie/cytologie ou cliniquement selon les critères de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie chez les patients cirrhotiques
• Maladie qui ne répond pas aux traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux curatifs
• Aucun traitement systémique antérieur pour le CHC
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Exclusion criterias

• Métastases du SNC symptomatiques, non traitées ou en progression active
• Antécédents de maladie leptoméningée
• Douleurs tumorales non contrôlées
• Un traitement antérieur par des agonistes de CD137 ou des immunothérapies bloquant les points de contrôle immunitaire ou des inhibiteurs ciblant HIF2a
• Maladie métastatique touchant les principales voies respiratoires/vaisseaux sanguins, ou masses tumorales médiastinales de volume important situées au centre.
• Radiothérapie dans les 28 jours ou radiothérapie abdominale/pelvienne dans les 60 jours précédant le début de l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative des lésions osseuses dans les 7 jours précédant le début de l'étude.
• Carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire ou sarcomatoïde, ou cholangiocarcinome et carcinome hépatocellulaire mixte
• co-infection par le VHB et le VHC
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique
• Ascite modérée ou sévère
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