[DISCUS] Étude comparant 3 à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine avant l’instauration d’un traitement d’entretien par Avélumab dans la prise en charge du cancer urothélial avancé

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, comparant 3 à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine, suivis d’un traitement d’entretien par Avélumab, chez des patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé ou métastatique.

L’ Avélumab est un anticorps monoclonal entièrement humain ayant l’AMM en France. Il se lie au ligand PD-L1 et bloque son interaction avec le récepteur PD-1. Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1, exprimés par les cellules présentatrices d’antigène et pouvant être exprimés par les cellules tumorales ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, l’Avélumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

L’étude est composée de deux bras randomisés :

Bras expérimental - 3 cycles de chimiothérapies: Administration de cisplatine/carboplatine le 1er jour de chaque cycle de 21 jours (3 cycles) + Gemcitabine le 8ème jour de chaque cycle de 21 jours + Avélumab, à la fin de la chimiothérapie, le 1er et le 15ème jour de chaque cycle de 28 jours. (Jusqu’à un maximum de deux ans après la fin de la chimiothérapie)

Bras comparateur actif - 6 cycles de chimiothérapies: Administration de cisplatine/carboplatine le 1er jour de chaque cycle de 21 jours (6 cycles) + Gemcitabine le 8ème jour de chaque cycle de 21 jours + Avélumab, à la fin de la chimiothérapie, le 1er et le 15ème jour de chaque cycle de 28 jours. (Jusqu’à un maximum de deux ans après la fin de la chimiothérapie)

Critères d’inclusion :

• Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, non résécable, confirmé histologiquement (c.-à-d. cancer de la vessie, du bassinet du rein, de l’uretère ou de l’urètre). Les patients présentant une différenciation épidermoïde ou sarcomatoïde ou des types cellulaires mixtes sont éligibles, mais une composante de cancer urothélial est requise.
• Éligibilité à la gemcitabine/cisplatine ou à la gemcitabine/carboplatine. Les critères suivants sont établis pour l’utilisation du carboplatine (les patients ne répondant pas aux critères suivants concernant le carboplatine doivent être envisagés pour la gemcitabine/cisplatine) :
  • DFG < 60 mL/min mais ≥ 30 mL/min (mesuré selon la formule de Cockcroft-Gault ou selon les normes locales acceptées). Les sujets présentant un DFG ≥ 50 mL/min et ne présentant aucun autre critère d’inéligibilité au cisplatine peuvent être considérés comme éligibles au cisplatine selon le jugement clinique de l’investigateur.
  • Perte auditive audiométrique de grade ≥ 2 selon le NCI CTCAE.
• Insuffisance cardiaque de classe III selon la NYHA.

Critères d’exclusion :

• Traitement antérieur par inhibiteur de PD-(L)-1 pour toute affection maligne avancée. Le traitement par inhibiteur de PD-(L)-1 en traitement néoadjuvant ou adjuvant du carcinome urothélial est autorisé.
• Traitement systémique antérieur pour un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, à l’exception des cas suivants : un traitement à base de platine (cisplatine ou carboplatine) en traitement néoadjuvant ou adjuvant si le dernier cycle remonte à plus de 6 mois. Les patients ayant reçu une immunothérapie adjuvante ou néoadjuvante pour une maladie invasive ou non musculaire sont éligibles.
• Antécédents connus de métastases actives du SNC. Les patients présentant des métastases du SNC traitées sont autorisés à participer à l’étude selon certaines conditions.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés.
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits à partir de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de l’Avélumab.
• Participants ayant des antécédents ou des antécédents connus de réaction allergique au cisplatine, à la gemcitabine, au carboplatine ou à d’autres composés contenant du platine, ou à tout composant des formulations de chimiothérapie.
• Toute autre contre-indication au traitement par gemcitabine/cisplatine ou gemcitabine/carboplatine, conformément au RCP.