[TROPHY U-01] Étude du SACITUZUMAB GOVITECAN chez des participants atteints d'un cancer urothélial non résorbable ou propagé - Cohorte 4

Il s’agit d’une étude ouverte de phase II sur le Sacituzumab govitecan dans le cancer urothélial localement avancé/métastatique non résécable.

Le Sacituzumab govitecan (SG) se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l’ADN qui en résultent entraînent l’apoptose et la mort cellulaire.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

L’Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Avélumab se lie au PD-L1 et bloque l’interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. Il a été montré qu’avélumab induisait aussi une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Le Zimberelimab est un anticorps monoclonal IgG4 anti-PD-1 entièrement humain en cours de développement.

L’étude est composée de 6 cohortes, non randomisée pour les cohortes 1, 2, 3 et 4; randomisé pour les cohortes 6 et 7. Cette fiche concerne la cohorte 4.

Cohorte expérimentale - Cohorte 4 - SG + cisplatine + avélumab (phase d’escalade de dose): Les participants atteints d’un cancer urothélial n’ayant jamais reçu de traitement par platine en situation métastatique ou pour une maladie localement avancée non résécable recevront d’abord du cisplatine (soit à 70 mg/m² le jour 1 d’un cycle de 21 jours, soit à une dose fractionnée de 35 mg/m² les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours avec une surface corporelle maximale de 2 jours) et du sacituzumab govitecan-hziy à une dose maximale de 10 mg/kg par voie intraveineuse les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours pendant un maximum de 6 cycles. En fonction des DLT observés, deux doses plus faibles supplémentaires peuvent être testées pour déterminer la RP2D du sacituzumab govitecan-hziy en association avec le cisplatine. En cas d’arrêt prématuré d’un agent en raison d’une toxicité, l’autre agent peut être poursuivi jusqu’à six cycles de traitement. Pour les participants n’ayant pas progressé, le traitement d’entretien débutera par des perfusions d’avelumab 800 mg toutes les deux semaines à partir du premier jour du cycle 1, puis toutes les deux semaines par la suite, et de sacituzumab govitecan-hziy 10 mg/kg les jours 1 et 8 tous les 21 jours.

Cohorte expérimentale - Cohorte 4 - SG + Cisplatine + Zimberelimab (ZIM) (Phase d’expansion posologique): Les participants atteints d’un cancer urothélial n’ayant jamais reçu de traitement par platine en situation métastatique ou pour une maladie localement avancée non résécable recevront d’abord du cisplatine (soit à la dose de 70 mg/m² le jour 1 d’un cycle de 21 jours, soit à une dose fractionnée de 35 mg/m² les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours, avec une surface corporelle maximale de 2 personnes) et du sacituzumab govitecan-hziy à la dose maximale de 10 mg/kg par voie intraveineuse les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours, jusqu’à 6 cycles. En cas d’arrêt prématuré d’un agent en raison d’une toxicité, l’autre agent pourra être poursuivi jusqu’à 6 cycles de traitement. Pour les participants n’ayant pas progressé, le traitement d’entretien débutera par des perfusions de sacituzumab govitecan-hziy à 10 mg/kg les jours 1 et 8 tous les 21 jours et de zimberelimab à 360 mg toutes les 3 semaines (jour 1 d’un cycle de 21 jours).

Critères d’inclusion:

• Personne n’ayant reçu aucune chimiothérapie à base de platine en contexte métastatique ou localement avancé non résécable.
• Clairance de la créatinine d’au moins 50 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault ou un autre outil validé. Pour les personnes recevant du cisplatine à 70 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, une clairance de la créatinine d’au moins 60 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault ou un autre outil validé, est requise. Les personnes dont la clairance de la créatinine est comprise entre 50 et 59 ml/min doivent recevoir une dose fractionnée de cisplatine (35 mg/m² le jour 1 et le jour 8 de chaque cycle de 21 jours).
• Tissu tumoral archivé comprenant un carcinome urothélial invasif musculaire ou métastatique, ou une biopsie de carcinome urothélial métastatique.
• Maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST 1.1. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée.

Critères d’exclusion:

• Présenter des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Présente une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, par traitement de fond, corticoïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
• Réfractaire au platine (c.-à-d., rechute ≤ 12 mois après la fin de la chimiothérapie) en contexte néoadjuvant/adjuvant.
• Pour les personnes ayant déjà reçu un traitement par IPC, un intervalle sans traitement supérieur à 12 mois entre la dernière administration du traitement et la date de récidive est requis.