[MK-2140-003] Etude sur le ZILOVERTAMAB VEDOTIN(MK-2140) en association avec la norme de soins chez des participants atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire

Il s’agit d’une étude de phase 2/3 multicentrique, ouverte, randomisée et à contrôle actif sur le zilovertamab védotine (MK-2140) en association avec la norme de soins chez des participants atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire.

Le Zilovertamab vedotin est un conjugué anticorps-médicament expérimental qui consiste en un anticorps ciblant ROR1 lié à la charge utile contenant la monométhylauristatine E (MMAE).

Le Rituximab est est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

L’Oxaliplatine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

L’étude est composée de deux parties. La partie 1 est la partie de confirmation de dose; la partie 2, la partie de l’expansion d’efficacité. Chaque partie est composée de deux cohortes, seules les cohortes A sont actuellement ouvertes.

Bras Expérimental - Cohorte A- Partie 1: Zilovertamab vedotin (ZV) en combinaison avec R-GemOx

Administration de Zilovertamab vedotin à une dose de 1,5 mg/kg, 1,75 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,25 mg/kg ou 2,5 mg/kg + Rituximab à la dose de 375 mg/m^2 + Gemcitabine à la dose de 1000 mg/m^2 + Oxaliplatine à la dose de 100 mg/m^2 (R-GemOx ), par voie intraveineuse le jour 1 de cycles répétés de 21 jours. Le traitement se poursuivra jusqu’à 6 cycles.

Bras Expérimental - Cohorte A- Partie 2: ZV + R-GemOx

Administration de Zilovertamab vedotin à la dose recommandée de phase 2 (RP2D) + R-GemOx de la partie 1, par voie intraveineuse le jour 1 de cycles répétés de 21 jours. Le traitement se poursuivra jusqu’à 6 cycles ou jusqu’à progression de la maladie ou arrêt.

Bras comparateur actif: R-GemOx

Administration de R-GemOx par voie intraveineuse le jour 1 des cycles répétés de 21 jours. Le traitement se poursuivra jusqu’à 6 cycles ou jusqu’à progression de la maladie ou arrêt.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic histologiquement confirmé de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).
• Présente un DLBCL mesurable radiographiquement selon les critères de réponse de Lugano, tels qu’évalués localement par l’investigateur.
• Groupes d’étude Zilovertamab vedotin plus R-GemOx ou R-GemOx :
  • DLBCL en rechute ou réfractaire et n’est pas éligible ou a échoué à une greffe de cellules souches autologues (ASCT) et a échoué à au moins 1 ligne de traitement antérieur.
  • Présente un échec de thérapie cellulaire par le récepteur d’antigène T post-chimérique (post-CAR-T) ou n’est pas éligible à la thérapie cellulaire CAR-T.

Critères d’exclusion:

• A reçu une greffe d’organe solide à un moment donné.
• A reçu un diagnostic de lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL).
• Présente une maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) en cours, quel que soit son grade, ou reçoit un traitement pour sa GVHD.
• Présente un épanchement péricardique ou un épanchement pleural cliniquement significatif.
• Présente une neuropathie périphérique de grade > 1 en cours.
• Présente une forme démyélinisante de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.
• A une corticothérapie en cours.
• Lymphome actif du système nerveux central (SNC) ou atteinte active du SNC par le lymphome. Les participants ayant déjà eu une atteinte du SNC sont éligibles si leur maladie du SNC est en rémission radiographique, cytologique (pour la maladie du liquide céphalo-rachidien) et clinique.