[RÉZILIENT3] Etude sur le ZIPALERTINIB et la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec insertion de l'exon 20 d'EGFR

Il s’agit d’un essai randomisé, contrôlé, ouvert, de phase 3, multicentrique mondial pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la chimiothérapie + Zipalertinib par rapport à la chimiothérapie seule, chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde (CPNPC) non traité auparavant, localement avancé ou métastatique, hébergeant des mutations d’insertion de l’exon 20 (ex20ins) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). La chimiothérapie sera du pémétrexed et un agent à base de platine (carboplatine ou cisplatine)

Le Zipalertinib est un inhibiteur irreversible oral de la tyrosine kinase de l’EGFR ayant une sélectivité améliorée pour la forme mutante EGFR ex20ins induisant une puissante inhibition de la croissance cellulaire des lignées cellulaires EGFR ex20ins-positif

Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

L’étude est composée de deux parties:

Expérimental - Partie A (entrée de sécurité): Administration de zipalertinib, par voie orale, à des niveaux de doses croissants, en association avec du pémétrexed et du carboplatine ou du cisplatine sur un cycle de 21 jours.

Expérimental - Partie B: La partie B débutera après l’achèvement de la partie A. Après randomisation, administration de pémétrexed et d’un agent à base de platine (carboplatine ou cisplatine) avec ou sans zipalertinib sur un cycle de 21 jours.

Le carboplatine ou le cisplatine seront administrés pendant 4 cycles.

Critères d’inclusion:

• CPNPC non squameux pathologiquement confirmé, localement avancé ou métastatique
• N’a reçu aucun traitement systémique préalable pour son CPNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique. Un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur pour une maladie avancée ou métastatique> 6 mois avant la première dose du traitement à l’étude est autorisé pour le CPNPC à un stade précoce.
• Statut de mutation EGFR documenté: Partie A : ex20ins ou autre mutation EGFR simple ou composée courante / Partie B : mutation EGFR ex20ins
• Patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées et une maladie stable du SNC (définie comme étant neurologiquement stable et recevant une dose de corticostéroïdes stable ou décroissante au moment de l’inscription) sont éligibles.

Critères d’exclusion:

• Traitement préalable par Zipalertinib (TAS6417/CLN-081)
• Toxicité non résolue de grade ≥ 2 résultant d’un traitement anticancéreux antérieur en milieu néoadjuvant ou adjuvant, à l’exception de l’alopécie de grade 2 ou de la pigmentation cutanée.
• Incapable d’avaler des comprimés/capsules ou souffre d’une maladie ou d’une affection pouvant affecter de manière significative l’absorption gastro-intestinale (GI) du zipalertinib (telle qu’une maladie inflammatoire de l’intestin, un syndrome de malabsorption ou une résection gastro-intestinale antérieure).
• Ne peut ou ne veut pas prendre de supplémentation en dexaméthasone, en acide folique et/ou en vitamine B12 pendant le traitement par pemetrexed.