[MK-5684-01A] Étude secondaire 01A - Sécurité et efficacité des combinaisons de traitements à base d'OPEVESOSTAT ou d'OPEVESOSTAT seul chez les participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Il s’agit d’une étude secondaire de phase 1/2 du protocole principal MK-5684-U01 visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité des combinaisons de traitements à base de MK-5684 ou du MK-5684 seul chez les participants atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

L’Opévésostat (MK-5684) est un inhibiteur oral sélectif, non stéroïdien du CYP11A1 en cours de développement. Il réalise une inhibition rapide, complète, durable et réversible de la biosynthèse des hormones stéroïdes.

L’Olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3). Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN. Il a été montré que l’olaparib inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l’olaparib est lié au site actif de la PARP associé à l’ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l’ADN.

Le Docétaxel est un cytotoxique de la famille des taxanes, qui sont des poisons du fuseau cellulaire. Synthétisé à partir de l’if européen, Taxus baccata, il stabilise les microtubules par liaison à la tubuline, ce qui inhibe leur dépolymérisation et bloque la mitose.

Le Cabazitaxel appartient à la famille des taxanes. En se fixant à la tubuline, il favorise la formation de microtubules mais inhibe leur dépolymérisation. Cette désorganisation inhibe la mitose et induit la mort cellulaire.

L’étude est composée de bras randomisés:

Bras expérimental A1 - Opévésostat: Administration de 5 mg d’opévésostat deux fois par jour sous forme de comprimé oral + 1,5 mg de dexaméthasone sous forme de comprimé oral une fois par jour + 0,1 mg d’acétate de fludrocortisone sous forme de comprimé oral une fois par jour jusqu’à progression ou arrêt du traitement.

Bras expérimental A2 - Olaparib + Opévésostat: Administration de 5 mg d’opévésostat deux fois par jour sous forme de comprimé oral + 1,5 mg de dexaméthasone sous forme de comprimé oral une fois par jour + 0,1 mg d’acétate de fludrocortisone sous forme de comprimé oral une fois par jour + 300 mg d’olaparib deux fois par jour sous forme de comprimé oral jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement.

Bras expérimental A3 - Docétaxel + Opévésostat: Administration de 5 mg d’opévésostat deux fois par jour sous forme de comprimé oral + 1,5 mg de dexaméthasone sous forme de comprimé oral une fois par jour + 0,1 mg d’acétate de fludrocortisone sous forme de comprimé oral une fois par jour + 75 mg/m^2 de docétaxel une fois toutes les 3 semaines par voie intraveineuse (plus de la prednisone deux fois par jour sous forme de comprimés oraux) jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement.

Bras expérimental A4 - Cabazitaxel + Opévésostat: Administration de 5 mg d’opévésostat deux fois par jour sous forme de comprimé oral + 1,5 mg de dexaméthasone sous forme de comprimé oral une fois par jour + 0,1 mg d’acétate de fludrocortisone sous forme de comprimé oral une fois par jour + 20 mg/m² de cabazitaxel toutes les 3 semaines par voie intraveineuse (plus de la prednisone deux fois par jour sous forme de comprimé oral) jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement d’adénocarcinome de la prostate sans histologie à petites cellules.
• Progression du cancer de la prostate et traitement de privation d’androgènes (TPAD) ou orchidectomie bilatérale dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Preuve de progression de la maladie depuis > 4 semaines après le dernier traitement par flutamide ou > 6 semaines après le dernier traitement par bicalutamide ou nilutamide si traitement anti-androgène de première génération comme dernier traitement.
• Preuves actuelles de maladie métastatique.
• Traitement antérieur avec 1 à 2 nouveaux agents hormonaux (NHA) pour un cancer de la prostate non métastatique ou métastatique, sensible aux hormones ou un cancer de la prostate résistant à la castration et progression de la maladie pendant ou après le traitement.
• Le traitement par thérapie de résorption osseuse (y compris, mais sans s’y limiter, le bisphosphonate ou le dénosumab) doit avoir été administré à des doses stables pendant > 4 semaines avant la randomisation.

Critères d’exclusion :

• Antécédents de dysfonctionnement hypophysaire.
• Diabète sucré mal contrôlé.
• Syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou caractéristiques suggérant un SMD/LMA.
• Antécédents ou état actuel d’insuffisance surrénalienne.
• Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, ou pneumopathie actuelle.
• Dose instable d’hormonothérapie thyroïdienne dans les 6 mois précédant la première dose de l’intervention à l’étude.
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse.