[RAINBO-RED] Essai randomisé de phase III comparant l'OLAPARIB d'entretien à l'observation après chimioradiothérapie adjuvante pour le cancer de l'endomètre P53abn

Il s’agit d’un essai randomisé de phase III comparant l’Olaparib en traitement d’entretien versus observation après chimioradiothérapie adjuvante dans le cancer de l’endomètre P53abn.

L’Olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3). Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN. Il a été montré que l’olaparib inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l’olaparib est lié au site actif de la PARP associé à l’ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l’ADN.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental : Radiothérapie adjuvante et chimiothérapie suivie d’Olaparib

• Radiothérapie adjvante : Radiothérapie externe du bassin : 45.0-48.6 Gy; 1.8-2.0 Gy par fraction, 5 fractions par semaine. La Curiethérapie vaginale doit être envisagé chez les patientes présentant une atteinte stromale cervicale documentée et/ou une IVL substantielle.
• Chimiothérapie (de préférence concomitante et adjuvante selon le schéma PORTEC-3) : 2 cycles de Cisplatine IV 50 mg/m² au cours de la 1ère et de la 4ème semaine de la radiothérapie externe pelvienne, suivis de 4 cycles de Carboplatine IV AUC 5 et de Paclitaxel 175 mg/m² à 21 j d’intervalle.
• Olaparib : Administration d’ Olaparib 300g, deux fois par jour pendant 1 an

Bras contrôle : radiothérapie adjuvante et chimiothérapie

• Radiothérapie adjvante : Radiothérapie externe du bassin* : 45.0-48.6 Gy; 1.8-2.0 Gy par fraction, 5 fractions par semaine. La Curiethérapie vaginale doit être envisagé chez les patientes présentant une atteinte stromale cervicale documentée et/ou une IVL substantielle.
• Chimiothérapie (de préférence concomitante et adjuvante selon le schéma PORTEC-3) : 2 cycles de Cisplatine IV 50 mg/m² au cours de la 1ère et de la 4ème semaine de la radiothérapie externe pelvienne, suivis de 4 cycles de Carboplatine IV AUC 5 et de Paclitaxel 175 mg/m² à 21 j d’intervalle.

Critères d’inclusion généraux

• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l’endomètre (tous grades et sous-types histologiques suivants : endométrioïde, séreux, à cellules claires, carcinomes dédifférenciés/indifférenciés et carcinosarcome utérin).
• Classification moléculaire réalisée selon l’algorithme diagnostique décrit dans la norme OMS 2020.
• Hystérectomie laparoscopique totale et salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale avec ou sans lymphadénectomie ou biopsie du ganglion sentinelle, sans maladie résiduelle macroscopique après chirurgie.
• Absence de métastases à distance, déterminée par imagerie pré- ou post-opératoire (scanner thoracique, abdomino-pelvien ou TEP-TDM).
• Début prévu du traitement adjuvant (le cas échéant) dans les 10 semaines suivant la chirurgie.

Critères d’inclusion spécifiques à l’essai p53abn-RED

• Cancer de l’endomètre de stade I à III confirmé histologiquement avec invasion myométriale
• Classification moléculaire : Cancer de l’endomètre p53abn
• Poids corporel : > 30 kg

Critères d’exclusion

• Maladie de stade IV de la FIGO, quelle que soit l’histologie, même en l’absence de signe de maladie après la chirurgie ;
• Irradiation pelvienne antérieure ;
• Mutation(s) pathogène(s) du gène POLE
• Déficit de réparation des mésappariements
• Patients immunodéprimés;
• Antécédents de transplantation d’organe allogénique ;
• Patiente présentant une insuffisance hépatique sévère ;
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l’olaparib ;
• Antécédents d’immunodéficience primaire active ;
• Antécédents ou signes de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation ;
• Patients présentant un syndrome myélodysplasique/une leucémie aiguë myéloïde ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM ;
• Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de double greffe de sang de cordon ombilical ;