[RAINBO-RED] Essai randomisé de phase III comparant l'OLAPARIB d'entretien à l'observation après chimioradiothérapie adjuvante pour le cancer de l'endomètre P53abn

Il s’agit d’un essai randomisé de phase III comparant l’Olaparib en traitement d’entretien versus observation après chimioradiothérapie adjuvante dans le cancer de l’endomètre P53abn.

L’Olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3). Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN. Il a été montré que l’olaparib inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l’olaparib est lié au site actif de la PARP associé à l’ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l’ADN.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental : Radiothérapie adjuvante et chimiothérapie suivie d’Olaparib

• Radiothérapie adjvante : Radiothérapie externe du bassin : 45.0-48.6 Gy; 1.8-2.0 Gy par fraction, 5 fractions par semaine. La Curiethérapie vaginale doit être envisagé chez les patientes présentant une atteinte stromale cervicale documentée et/ou une IVL substantielle.
• Chimiothérapie (de préférence concomitante et adjuvante selon le schéma PORTEC-3) : 2 cycles de Cisplatine IV 50 mg/m² au cours de la 1ère et de la 4ème semaine de la radiothérapie externe pelvienne, suivis de 4 cycles de Carboplatine IV AUC 5 et de Paclitaxel 175 mg/m² à 21 j d’intervalle.
• Olaparib : Administration d’ Olaparib 300g, deux fois par jour pendant 1 an

Bras contrôle : radiothérapie adjuvante et chimiothérapie

• Radiothérapie adjvante : Radiothérapie externe du bassin* : 45.0-48.6 Gy; 1.8-2.0 Gy par fraction, 5 fractions par semaine. La Curiethérapie vaginale doit être envisagé chez les patientes présentant une atteinte stromale cervicale documentée et/ou une IVL substantielle.
• Chimiothérapie (de préférence concomitante et adjuvante selon le schéma PORTEC-3) : 2 cycles de Cisplatine IV 50 mg/m² au cours de la 1ère et de la 4ème semaine de la radiothérapie externe pelvienne, suivis de 4 cycles de Carboplatine IV AUC 5 et de Paclitaxel 175 mg/m² à 21 j d’intervalle.

Critères d’inclusion généraux

• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l’endomètre (tous grades et sous-types histologiques suivants : endométrioïde, séreux, à cellules claires, carcinomes dédifférenciés/indifférenciés et carcinosarcome utérin).
• Classification moléculaire réalisée selon l’algorithme diagnostique décrit dans la norme OMS 2020.
• Hystérectomie laparoscopique totale et salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale avec ou sans lymphadénectomie ou biopsie du ganglion sentinelle, sans maladie résiduelle macroscopique après chirurgie.
• Absence de métastases à distance, déterminée par imagerie pré- ou post-opératoire (scanner thoracique, abdomino-pelvien ou TEP-TDM).
• Début prévu du traitement adjuvant (le cas échéant) dans les 10 semaines suivant la chirurgie.

Critères d’inclusion spécifiques à l’essai p53abn-RED

• Cancer de l’endomètre de stade I à III confirmé histologiquement avec invasion du myomètre
• Classification moléculaire : p53abn EC
• Poids corporel > 30 kg
• Le patient doit recevoir ou avoir reçu une radiothérapie et une chimiothérapie séquentielles, de préférence administrées selon le protocole PORTEC-3, qui doivent être commencées dans un délai de 6 à 8 semaines après l’intervention chirurgicale et au plus tard 10 semaines après : deux cycles de cisplatine intraveineux à 50 mg/m² au cours de la première et de la quatrième semaine de la radiothérapie externe pelvienne (EBRT) +/- curiethérapie vaginale, suivis de quatre cycles de carboplatine intraveineux AUC 5 et de paclitaxel à 175 mg/m² à intervalles de 21 jours. Toutefois, la séquence de chimiothérapie, le nombre de cycles et l’inclusion du cisplatine peuvent être modifiés en fonction des pratiques locales et à la discrétion de l’investigateur. Cela peut inclure
  • 4 cycles de carboplatine et de paclitaxel avant ou après radiothérapie avec 2 cycles de cisplatine
  • 4 cycles de carboplatine et de paclitaxel avant ou après la radiothérapie (sans cisplatine)
  • 6 cycles de carboplatine et de paclitaxel avant ou après la radiothérapie (sans cisplatine)
• Les patients inscrits après leur traitement standard doivent :
  • Fournir une évaluation tumorale réalisée dans les 4 semaines précédant le début de la radiothérapie/chimiothérapie. Cette évaluation sera considérée comme la valeur M0.
  • La radiothérapie/chimiothérapie a débuté 6 à 8 semaines après l’intervention chirurgicale. Un délai maximal de 10 semaines est accepté.
  • être randomisés dans les deux semaines précédant la période de maintenance ou d’observation.
• La classification moléculaire doit être réalisée conformément à l’algorithme diagnostique présenté dans l’OMS 2020 (Vermij et al., 2020). Pour l’essai p53abn-RED, cela implique que le statut MMR et POLE doit être déterminé et que les gènes pMMR et POLE doivent être de type sauvage (ou non pathogènes) pour être inclus.

Critères d’exclusion

• Maladie de stade IV de la FIGO, quelle que soit l’histologie, même en l’absence de signe de maladie après la chirurgie ;
• Irradiation pelvienne antérieure ;
• Patient présentant une insuffisance hépatique sévère
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l’olaparib.
• Antécédents ou signes de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation
• Les patients incapables d’avaler des médicaments administrés par voie orale et les patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament étudié.